암의 발생및 진행과정 Molecular Carcinogenesis

Abstract

인체 암세포의 발생은 생체내외 인자에 의해 결정된다. 생체외부 인자는 발암물질이라 하며 이들 발암물질은 생체내부 인자의 변이과정에 영향을 준다. 생체내부 인자는 체세포의 분열과 증식을 담당하는 유전자 및 이들 유전자에 의해 결정되는 단백이다.

발암과정은 하나의 체세포에서 발암물질에 의한 암유전자의 변이(활성화) 또는 암억제유전자의 변이(비활성화)에 의해 시작되고 세포의 불멸화과정(immortalization)을 거치면서 암세포가 발생하는 과정이다. 암세포가 발생하기까지 여러가지 암유전자와 암억제유전자의 변이가 다단계로 중복된다. 하나의 암세포는 세포분열에 의해 수많은 자손 암세포로 늘어나게 되고 이들 암세포는 각기 분화하여 암전이에 필요한 단백의 생성, 면역세포를 무력화시키는 단백의 생성, 인접암세포의 증식을 촉진하는 단백의 생성등, 악성암이 발생하는데 기여한다. 암유전자는 원래 정상 체세포에서 세포와 세포간의 신호전달 및 세포주기등을 조절(주로 활성화)하는 인자의 역할을 가지지만 점돌연변이, 염색체재배열, 유전자증폭, 바이러스 유전자의 삽입에 의한 기형유전자생성 등의 기전에 의해 변이되면 정상 체세포에서 갖고 있던 역할을 과도하게 발휘하며 통제되지 않는다. 암억제유전자 또한 정상 체세포에서 세포간 신호전달 및 세포주기등을 조절(주로 억제)하는 인자이지만 돌연변이, 염기의 삽입또는 삭제, 염색체 변형등에 의해 변이되면 세포내 신호전달 및 세포주기의 통제기능을 상실하게 된다. 정상체세포에서는 암유전자 또는 암억제유전자의 변이가 유전자복구인자에 의해 복원되거나 이들인자의 복원이 불가능할 경우 세포자살기전이 작동되므로 암세포로 발전되지 않는다. 그러나 유전자복구인자 자체가 변이되었거나 기능을 발휘하지 못할 때에는 정상 체세포가 암세포로 발전하는 과정을 차단하는 방어기전이 없는 상태이므로 불가피하게 암세포가 발생된다. 암세포는 정상세포와 달리 암세포의 발생과정 중간에 "불멸화"과정을 거치게 된다. 정상 체세포에서는 세포분열횟수마다 모든 염색체 말단이 50-100bp만큼 짧아지는 현상(end-replication problem)이 세포 연령을 결정하며 세포의 사멸시기를 결정하는 분자시계(molecular clock)의 역할을 갖는데 일반적으로 인체 체세포가 60-80회 분열하게 되면 염색체 말단부(telomere) 길이가 매우 짧아지게 되어 세포자살기전이 작동한다. 세포의 불멸화기전은 이렇게 짧아진 염색체 말단부가 암세포에서 생성이 증가되는 "telomerase"라는 효소에 의해 다시 길어지게 됨에 따라 세포자살기전이 작동하지 않고 세포는 세포연령과 무관하게 세포분열을 계속하게 되는 현상이다.

발암과정은 상기한 암유전자의 활성화, 암억제유전자의 비활성화, 세포의 불멸화 등의 기전이 복합적으로 겹쳐지는 다단계과정이며 궁극적으로 악성암세포로 분화되는 과정이다.