천식과 유전 및 환경요인과의 상호작용

Abstract

천식과 유전 및 환경 요인과의 상호작용

한양의대 소아과 오재원

천식의 유병율은 지난 20여년간 세계적으로 급속하게 증가되고 있는 추세이며 이에 따라 천식으로 인한 입원률과 천식으로 인한 사망률도 증가하고 있다. 특히 소아 천식은 학교 결석의 가장 흔한 원인 중 하나로 대두되고 있고 사회 문제화되고 있다. 천식의 원인으로 크게 나누어 유전적 요인과 환경적 요인을 들 수 있는데, 이러한 천식 유병률의 증가는 지역마다 차이가 나타나며 주변 환경이 중요한 요인 중 하나로 알려져 있어 이에 대한 연구가 세계적으로 활발하게 이루어지고 있다.

1. 유전 요인 천식과 유전에 대한 첫 연구에서 염색체 11번만 연관 있는 것으로 보고되었으나 이 당시에는 상대적으로 polymorphic marker에 제한이 있었다. 그 이후 일련의 연구에서 아토피, 천식 등 알레르기 질환과 연관된 다양한 유전요인들이 밝혀졌는데 결과들을 요약하면 1. 아토피, 천식과 유전과의 연관성은 단순한 멘델형 질환이 아닌 다양하고 복잡한 phenotypes과 연관이 있다. 2. 염색체 구조의 많은 부분이 천식과 연관되며 일명 genetic heterogeneity을 나타내는 genetic promoting factors가 존재한다. 3. 면역반응과 관련된 loci 등 genetic variants가 있을 수 있기 때문에 천식이나 아토피 환자의 경우 염색체 배열의 많은 부분이 서로 연관이 있어 유전적 phenotype을 정확하게 밝히기가 어렵다. 4. 각 염색체 배열의 효과는 비교적 작지만 이들이 배열된 loci는 다양하여 이들 유전적 효과가 서로 합해지면서 각 개인별로 매우 다양하게 나타날 수 있기 때문에 polygenic하다. 5. 천식과 관련된 염색체는 염색체 5, 6, 11, 14, 16번이다. 이들 연구는 대부분 백인을 대상으로 연구된 것으로 인종간의 유전자 차이는 아직 명확하지는 않다. 6. 이러한 인종간의 유전적 다양한 차이 뿐 아니라 서로 다른 환경적 배경도 천식의 병태생리와 밀접한 연관이 있다.

2. 환경요인 1) 흡입 항원 알레르겐은 천식의 만성화와 중증도 지속에 지대한 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 여러 역학적 연구에서 밝혀진 바대로 천식과 혈청 총 IgE와 연관성있는데 특히 집먼지 진드기, 바퀴벌레, 개나 고양이와 같은 애완동물의 털이나 분비물 등 실내 흡입 항원 특이 항체가 천식 환자에서 일반적으로 알려져 있다. 미국 아틀란타에서 시행한 연구 결과 응급실에 내원한 144명의 도시 빈민 천식 환자의 79%에서 집먼지 진드기 양성, 87%에서 바퀴벌레에 대하여 과하게 노출되어 있었고 이중 69%에서 집먼진 진드기, 바퀴벌레, 애완동물털에 대한 특이 IgE항체를 가지고 있었다. 이와 같이 도시속의 천식아동에서는 무엇보다도 실내 흡입항원이 중요한 천식 유발요인 그리고 악화요인이 될 수 있다.

(1) 집먼지 진드기 천식과 연관된 알레르겐 중 가장 많은 요인중 하나이며, 대표적인 알레르겐으로는 Der p I and Der p 2이며, 이들은 매우 강력하여 집먼지 진드기 알레르기 양성인 사람이 직접 흡입하였을 경우 FEV1이 급격히 감소되며, 일반적으로 천식환자에서 집먼지 진드기에 감작된 비율이 24 - 31%로 매우 높다. 천식환자를 대상으로 집안에서 발견되는 집먼지진드기 항원의 비율(집먼지 g당 2μg이상)이 10%정도로 바퀴벌레(77%)에 비하여 높지 않으나 습도와는 매우 밀접한 관계가 있는 것으로 역학 연구에서 밝혀졌다. 도심내에서 집먼지 진드기의 노출의 정도는 매우 높으며 특히 실내 습도가 높으면서 통풍이 잘 안되고 오래된 가구나 침대, 카페트 등이 있는 경우 집먼지 진드기의 농도가 매우 높다. 소아기의 집먼지 진드기의 노출은 소아 천식뿐 아니라 성장 후 천식의 위험성을 더 증가시킨다.

(2) 바퀴벌레 바퀴는 도시에서 특히 우리나라와 같이 아파트와 같은 형태나 저소득층 주거 환경에서 가장 흔한 천식 자극요인 중 하나이다. 바퀴에는 여러 종이 있지만, 일반적으로 독일형 바퀴(Blattella germanica)가 가장 흔한 종으로 알려져 있다. 이 독일형 바퀴에는 여러 가지의 알레르겐이 존재하는데 이는 미국형 바퀴(Periplaneta americana) 등과 같은 다른 종과도 교차반응을 한다. 알레르기 환자에서 가장 많이 나타나는 독일형 바퀴의 두가지 알레르겐은 Bla g 1 과 Bla g 2이며, 이 중 Bla g 1는 미국형 바퀴에도 동일하게 존재한다. Bla g 2는 독일형 바퀴에서만 존재하며 바퀴알레르기 환자의 60%에서 발견되며, 이 단백구조는 aspartic protease (소화효소의 일조)과 유사한 구조를 갖고 있다. 바퀴 알레르겐은 천식을 자극하는 강력한 자극물 중 하나이다. 알레르기 피부 시험 상 바퀴에 양성인 환자를 대상으로 바퀴알레르겐을 흡입시키면 즉시 천식반응이 나타나며, 이들 중 대부분은 후기 천식반응을 나타낸다. 이러한 바퀴 알레르겐은 정도의 차이는 있지만 대개 농촌보다는 도시에서 더 문제가 된다. 특히 도시의 저소득층의 가구에서 조사한 결과 71%에서 Bla g 1이 검출되었으며 특히 천식이 있는 소아의 가정에서 85%에서 Bla g 1이 검출되었다. 집안에서 가장 검출이 많이 되는 곳은 부엌이며 이는 음식찌꺼기가 많고 습도가 높은 것과 연관이 있어 군집하기에 최적의 조건이 되기 때문이다. 많은 천식 환아들이 다양한 알레르기를 갖고 있는데 특히 이 바퀴 알레르기는 만성적이고 중증도 이상의 천식과 연관이 많다. 미국에서 실시한 조사에 따르면 Bla g 1이 원인으로 밝혀진 천식 소아에서 다른 알레르기 원인에 비해 입원률이 훨씬 높았다.이에 비해 집먼지 진드기나 애완동물 털 알레르겐에 노출된 경우 천식의 중증도와는 연관성은 없었다. 즉, 바퀴 알레르겐에 노출되고 감작된 경우 천식의 중증 위험성이 현저히 증가되며 이는 도시에서 더 빈발하게 된다.

(3) 애완 동물 최근 국내에서도 개나 고양이와 같은 애완동물을 기르는 가정이 늘어나면서 이에 따른 여러 문제들이 제기되고 있다. 그 중 하나가 이들 동물에서 나오는 털이나 분비물에 의한 알레르겐이 중요한 문제로 대두되고 있는데 이들의 문제는 도시의 가정에서 소아들이 많이 기르게 되어 노출이 많이 되고 한편 이 동물을 제거하였다고 하여도 알레르겐의 노출은 지속될 수 있다는 것이다. 실제로 동물털 알레르기로 인한 천식 소아들이 아파트와 같은 연립주택형태에 살 경우 계속적으로 동물 알레르겐에 노출될 수 있다. 이들 작은 단백질을 완전히 제거하기란 쉽지 않다. 특히 진공청소기를 사용하는 경우 공기 중으로 더 분산시킬 수도 있다. 지속적인 알레르겐 제거를 위한 지속적인 환경조절을 하고 있음에도 불구하고 환자의 39%에서는 천식이 지속되는데 특히 이들 천식환아는 야간천식을 호소하는 경우가 많은데 이는 동물털 알레르겐이 집먼지속에 섞여 있어 지속적 특히 활동이 적은 야간 시간에 더 자극되는 것으로 밝혀졌다.

(4) 곰팡이 반지하나 햇볕이 잘 들지 않는 집안의 경우 눅눅한 경우 곰팡이가 잘 자라는 환경인 경우 이들 곰팡이 알레르겐에 노출되어 천식을 유발하는 경우도 많다. 이는 계절이나 지역적인 차이가 있으나 일반적으로 습도가 높은 경우 곰팡이가 많이 자라게 되며 이것이 집먼지 진드기 등의 서식을 더 자극하게 되어 복합적인 문제를 야기할 수 있다. 또한 장마와 같은 우기에 습도가 높아지면서 온도가 높은 경우 실외 곰팡이가 급증하게 되어 이에 감작된 알레르기 경우 천식 증상을 유발할 수도 있다.

2) 감염 소아 천식에서 호흡기 바이러스 감염은 천식을 악화시키는 가장 중요한 요인 중 하나로 알려져 있으나 아직 천식과 알레르기를 유발하는 기전에 대해서는 명확히 밝혀져 있지는 않다. 이들 중 respiratory syncytial virus (RSV) 감염은영유아기의 지속적인 천명, 폐기능 감소, 기도 과민반응과 연관성이 많다. 영유아기 RSV 세기관지염은 후에 천식으로 발전할 수 있는 유발요인이라기 보다는 기도 과민반응의 악화요인으로 간주되고 있으나 이에 대한 병인은 아직 확실히 밝혀져 있지 않다. 일부 역학적 연구에서는 소아 초기의 감염이 천식으로 발전되는 것을 억제할 수 있다고 하였으며, 영아기 호흡기질환의 유병률이 높은 집단에서 상대적으로 성장 후 천식 발병률이 더 적은 것으로 보고되고 있다. 미국 아리조나에서 연구된 바에 의하면 생후 3세 이전에 폐염이나 기관지염을 앓은 경우 생후 6세 이후 호흡기 질환을 앓지 않은 소아들에 비해 알레르기 피부시험 반응이 적고 혈청 총 IgE치가 낮은 것으로 나타났다. 최근 유럽에서 발표된 바에 따르면 농장에 있는 동물에 많이 노출된 소아가 성장하였을 때 그렇지 못한 아에 비해 알레르기 비염이나 천식 등과 같은 알레르기질환이 발생될 가능성이 더 적다는 것이다. 일부 연구에서는 백신과 항생제의 투여로 인하여 체내 면역체계의 변화가 생겨 알레르기 위험성이 증가된다고 보고하고 있다. 일련의 이러한 학설을 `위생 가설`로 새로운 알레르기 기전의 개념이 대두되고 있는데, 즉 어린 소아기에 endotoxin과 같은 박테리아성 생성물에 노출된 경우 Th 1 세포 면역반응이 왕성해진 반면 Th 2세포 반응이 상대적으로 억제되는 것으로 설명하고 있다. 이러한 가설은 경제력이 낮고, 농촌지역 등과 같은 지역이나 나라에서 알레르기 유병률이 낮고, 비교적 부유하고 도시화된 지역에서 알레르기 발병률이 높다는 것을 해석하고 있다. 그러나 일부 연구에서는 경제력이 낮은 도심지역의 소아에서 백신을 접종율이 낮고 항생제 사용이 적으면서도 천식발병률이 높아 이러한 위생가설과 맞질 않는데 이는 상기에서 언급한 그 외의 여러 환경적 요인에 영향을 받는 것으로 추정하고 있다.

3) 공해 (1) 흡연 흡연이 전반적으로 감소되고 있는 추세이지만 도시지역의 저소득층에서의 간접 흡연이 상대적으로 높아 이들 지역이 타 지역에 비해 천식 유병률이 높은 것과 밀접한 연관성이 있다. 집안에서의 간접 흡연은 영유아기에 천식을 유발할 수 있는 위험인자이며 천식을 앓고 있는 소아에게 중요한 악화요인 중 하나로 알려져 있다. 1992년 미국 환경청의 연구에 따르면 부모의 흡연이 자녀의 천식 악화와 강력하게 연관이 있는 것으로 보고하였다. 일부 연구에서는 이러한 간접흡연이 비알레르기성 기관지염을 악화시키며 알레르기 천식의 위험요인은 아니며 알레르기를 감작시키지는 않는 것으로 추정하고 있다. 이는 간접 흡연이 소아의 면역 체계 변화를 주는 것은 보다 직접적으로 호흡기와 연관이 있는 것으로 해석하고 있다.

(2) 실외 공해 실외 공해가 호흡기능을 감소시키고 이로 인한 입원률이 증가하는 것과 연관성은 밝혀져 있으나 공해와 천식과의 연관성에 대해서는 분명하게 밝혀지지 않고 있다. 천식을 악화시킬 수 있는 실외 요인은 Alternaria, 오존 그리고 미세분자 등이 보고 있다. 디이젤은 도심내의 대표적인 실외 공해 물질이다. 동물 실험 결과 디이젤 연소물을 직접 흡입하였을 경우 기도과민 반응과 염증반응이 증가되었다. 인체에 대한 연구에서도 알레르기 천식이 있는 사람의 기도 상피세포에 디이젤 연소물이 반응하였을 때 정상인의 상피세포에 비해 염증 반응에 의한 매개물이 더 많이 분비되었으나 섬모운동에는 별 차이를 보이지 않았다. 한편 돼지풀 알레르기가 있는 천식환자에서 돼지풀 알레르겐과 함께 디이젤 연소물에 노출될 경우 알레르기 반응이 더 악화된다. 이러한 일련의 연구에서 보듯 디이젤 연소물에 노출은 다른 원인에 의한 알레르기 반응을 더 악화시키는 요인으로 작용할 수 있어 결과적으로 천식의 발병률을 증가시키고 중증도를 악화시킬 수 있는 요인이 된다.

3. 정신적 스트레스 미국에서 연구된 바에 따르면 도시지역에서 천식이 있는 소아의 경우, 그 부모의 사회, 정신적인 문제와 천식의 중증도와 연관이 있는 것으로 보고되었는데, 이는 이러한 문제가 소아의 신경적인 뿐 아니라 면역학적으로도 영향을 미친다는 것이다. 이러한 영향들이 소아의 천식이나 알레르기 발병의 위험인자가 되고 일단 천식이 발생하면 이를 악화시키는 요인이 된다. Birth-cohort 연구에서 소아 초기의 가족의 스트레스가 알레르겐에 의한 림프구 증식이 증가되며, 다른 연구에서는 부모의 역할이 잘 안되는 부모의 자녀 경우 6세 경에 천식이 발병되는 경우가 많다는 것이다. 결과적으로 스트레스가 면역학적으로 Th2 세포를 활성화시키며, 이로 인하여 알레르기 감작이 더 진행된다는 것이다. 도시지역의 천식이 있는 소아 경우 이러한 정신적 요인이 간접 흡연이나 바퀴나 집먼지 진드기 등과 같은 실내항원과 동시에 자극이 되어 천식 등과 같은 알레르기 질환이 더 증가하게 된다.

결론 최근 천식이 급증하고 시간이 지날수록 이러한 역학적으로 유병률이 증가되고 있는 것에 대한 병인이나 기전은 너무 다양하여 아직 명확하게 밝혀져 있지 않다. 그러나 소아 천식의 강력한 유발요인이나 악화요인으로 유전적 요인과 함께 환경과 사회적인 배경이 차지하는 부분이 매우 크며 더구나 이러한 요인들이 각각 별개로 작용하는 것이 아니고 복합적으로 작용함으로써 그 영향이 더욱 크게 나타난다. 즉, 실내 환경에서는 바퀴나 집먼지 진드기, 곰팡이 그리고 간접이나 직접 흡연 등이 소아 천식을 유발하거나 악화시킬 수 있으며, 실외 환경으로는 디이젤 분해물이나 아황산가스 등과 같은 대기 공해나 꽃가루(화분)나 공중 진균 등과 같은 공중 알레르겐이 중요한 천식 악화요인으로 작용할 수 있다. 한편 사회학적으로 경제적으로 어렵거나 도시지역에 거주하는 소아의 경우 더 악화 요인으로 작용할 수 있으며, 정신적인 스트레스도 중요한 소아천식 악화요인이 될 수 있다. 결과적으로 이러한 환경적인 요인들을 임상적으로 고려하면 소아 천식을 치료하는데 중요한 역할을 할 수 있을 것으로 생각한다.