ScholarWorks Community:http://scholarworks.bwise.kr/neca/handle/2023.sw.neca/882026-04-27T16:05:43Z2026-04-27T16:05:43ZKL-6 정량검사[정밀면역검사]JUNG, YOUJINPARK, JIHOhttp://scholarworks.bwise.kr/neca/handle/2023.sw.neca/3062026-04-27T01:57:49Z2025-11-01T00:00:00ZTitle: KL-6 정량검사[정밀면역검사]
Authors: JUNG, YOUJIN; PARK, JIHO
Abstract: 평가배경
KL-6 정량검사[정밀면역검사]는 ‘특발성간질성폐렴’ 및 ‘결체조직질환 연관 간질성폐질환’ 의심 환자를 대상으로 혈청 또는 혈장의 Krebs von den Lungen-6 (KL-6) 농도를 정밀면역법으로 정량 측정하여 특발성간질성폐렴 및 결체조직질환 연관 간질성폐질환을 진단하는 데 보조적으로 사용하는 검사이다.동 검사는 2018년 신의료기술평가를 거쳐 2020년 7월부터 선별급여 90% 항목으로 신설되어 현재까지 유지되고 있다. 해당 의료기술은 선별급여 항목의 적합성 평가주기를 고려하여 내부모니터링으로 발굴된 주제로 2024년 제12차 의료기술재평가위원회(2024.12.12.)에서 평가계획서를 심의받아 재평가를 수행하였다.
평가목적
본 평가의 목적은 KL-6 정량검사[정밀면역검사]를 특발성간질성폐렴 및 결체조직질환 연관 간질성폐질환 진단 시 보조적으로 사용하는 것이 임상적으로 안전하고, 효과적인지에 대한 근거를 제공하고 동 의료기술 사용에 대한 의료기술재평가 권고등급을 결정하기 위함이다.
평가방법
본 평가는 KL-6 정량검사[정밀면역검사]가 ‘특발성간질성폐렴’ 및 ‘결체조직질환 연관 간질성폐질환’을 진단하는 데 임상적으로 안전하고 효과적인지 확인하기 위하여 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “KL-6 정량검사[정밀면역검사] 소위원회(이하, 소위원회)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 호흡기내과 2인, 진단검사의학과 1인, 류마티스내과 1인, 영상의학과 1인, 근거기반의학 1인의 총 6인으로 구성하였다. 문헌검색은 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 수행하고, 문헌선정은 선택배제 기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)를 사용하여 평가하였고, 자료추출은 미리 정해놓은 자료추출 양식을 활용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였다. 의견 불일치가 있을 경우 제3자와 논의하여 합의하였다. 본 평가는 소위원회의 검토의견을 고려하여 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 권고등급을 제시하였다.
평가결과
체계적 문헌고찰 결과, 핵심질문을 충족하는 총 65편의 문헌이 선정되었다. 대상환자별로는 특발성간질성폐렴 환자 대상 13편, 결체조직질환 연관 간질성폐질환 대상 52편이었다. QUADAS-2 도구를 활용하여 포함된 진단정확성 연구의 비뚤림위험을 평가한 결과, 모든 영역에서 비뚤림 위험이 전반적으로 높거나 불확실한 경우가 상당수 확인되었다.
안전성
KL-6 정량검사[정밀면역검사]의 수행에 따른 검사 관련 이상반응 및 위해를 보고한 문헌은 없었다. 해당 검사는 혈액을 채취하여 체외에서 이루어지는 검사로 검체 채취 등의 과정에서 인체에 직접적인 위해를 가하지 않으므로 소위원회에서는 안전성의 문제가 없을 것으로 판단하였다.
효과성
임상적 효과성은 진단정확성, 참조검사와의 상관성, 의료결과에의 영향을 확인하고자 하였으며, 이 중 의료결과에의 영향을 보고한 연구는 확인되지 않았다. 따라서 본 평가결과에서는 진단정확성과 임상증상과의 상관성을 분석한 결과를 중심으로 제시하였다. 또한, KL-6 정량검사[정밀면역검사]의 효과성은 목표질환에 따라 ‘특발성간질성폐렴’ 및 ‘결체조직질환 연관 간질성폐질환’을 구분하여 평가하였다.
특발성간질성폐렴
특발성간질성폐렴 환자 대상 KL-6 정량검사[정밀면역검사]의 진단정확도를 보고한 연구는 총 7편이었다. 메타분석(6편) 결과, 통합민감도 0.78 (95% Confidence Interval (CI) 0.73, 0.82), 통합특이도 0.80 (95% CI 0.71, 0.87)이었다. 단, 포함된 연구 간의 이질성이 존재하므로 결과 해석 시 주의가 필요하다. 본 체계적 문헌고찰에 포함된 대부분 연구들은 진단검사 연구 구조상 2상(특정 검사결과를 가진 환자들은 다른 검사결과를 가진 환자들보다 대상질환을 더 가지고 있는가?)에 해당하는 연구들이었다. 이로 인해 진단검사의 민감도와 특이도가 상대적으로 높게 추정될 가능성이 있으며, 일반 임상현장에서의 실제 적용 성능을 충분히 반영하지 못할 수 있다. 또한 대상환자의 특성, 검사방법, 임계값, 비교기준(참고표준검사)의 이질성도 존재하여 통합 추정치에 일정 수준의 불확실성이 동반될 수 있다. 선택문헌 중 진단검사의 임상연구 구조상 3상(대상 질환이 의심되는 환자에게 검사를 시행했을 때 검사결과의 정도는 대상 질환을 가진 경우와 아닌 경우를 구별할 수 있는가?)에 해당하는 연구는 1편(d’Alessandro et al., 2024)이었으며, d’Alessandro 등(2024) 연구에서는 임계값 462.4 U/mL을 기준으로 민감도 0.67, 특이도 0.76으로 보고되었다.
임상증상과의 상관성은 고해상도전산화단층촬영(high-resolution computed tomography, HRCT) 및 폐기능검사(pulmonary function test, PFT)와 상관성을 검토하였다.
첫째, KL-6 정량검사와 HRCT 섬유화점수 간 상관성을 보고한 연구는 5편이었으며, 이 중 4편에서 KL-6 수치와 HRCT 섬유화점수 간 유의한 양의 상관관계가 확인되었다. 보고된 상관계수의 범위는 0.23에서 0.69 사이였다.
둘째, KL-6 정량검사와 일산화탄소확산능(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO) 간의 상관성은 7편의 연구에서 보고하였다. 상관계수는 –0.263에서 –0.657로 음의 상관관계를 나타내었고 6편에서 유의한 결과를 보고하였다. 보고된 상관계수는 –0.263에서 –0.657 사이의 음의 상관관계를 나타냈다. 또한, KL-6 정량검사와 노력성폐활량(forced vital capacity, FVC) 간의 상관성은 5편의 연구에서 보고되었으며, 이 중 4편에서 유의한 음의 상관관계가 확인되었다. 보고된 상관계수는 –0.235에서 –0.586 범위로 확인되었다.
결체조직질환 연관 간질성폐질환
결체조직질환 연관 간질성폐질환 대상 KL-6 정량검사[정밀면역검사]의 진단정확성을 보고한 연구는 총 35편이었다. 이 중 메타분석이 가능한 27개 연구 통합 결과, 통합민감도는 0.76 (95% CI 0.70, 0.81), 통합특이도는 0.84 (95% CI 0.78, 0.88), Area Under the Curve (AUC) 0.87 (95% CI 0.79, 0.88)이었다. 포함된 연구 간의 이질성이 존재하므로 결과 해석 시 주의가 필요하다.
결체조직질환 연관 간질성폐질환 대상 연구에서도 진단정확성을 보고한 35개 연구 중 진단검사의 임상연구 구조상 3상 연구에 해당하는 연구를 검토한 결과, 1편(Alvarez Troncoso et al., 2024)이 확인되었다. Alvarez Troncoso 등(2024) 연구에서는 임계값 500 U/mL을 기준으로 민감도 0.73, 특이도 0.86으로 보고하였다.
임상증상과의 상관성 중 첫째, 결체조직질환 연관 간질성폐질환 환자를 대상으로 KL-6 정량검사와 HRCT 섬유화점수 간 상관성을 보고한 연구는 14편이었다. 이 중 1편을 제외한 13편에서 KL-6 수치와 HRCT 섬유화점수 간 유의한 양의 상관관계가 확인되었다. 보고된 상관계수는 중위값 0.63, 사분위수 범위(Interquartile range, IQR) 0.4195에서 0.705 사이로 양의 상관관계를 나타냈다.
임상증상과의 상관성 중 둘째, KL-6 정량검사와 일산화탄소확산능(DLCO) 간의 상관성은 36편의 연구에서 보고하였으며, 보고된 상관계수는 중위값 –0.45, IQR –0.35에서 –0.52 사이로, 2편을 제외하고 대부분의 연구에서 유의한 음의 상관관계가 확인되었다. 또한, KL-6 정량검사와 노력성폐활량(FVC) 간의 상관성은 26편의 연구에서 보고하였으며, 이 중 5편을 제외하고 21편 연구에서 유의한 음의 상관관계가 확인되었다. 보고된 상관계수는 중위값 –0.327, IQR –0.221에서 –0.413 사이로 음의 상관관계를 나타냈다.
결론 및 제언
의료기술재평가 소위원회에서는 현재 문헌적 근거를 바탕으로 다음과 같이 ‘KL-6 정량검사[정밀면역검사]’에 대해 평가결과 및 의견을 제시하였다.
KL-6 정량검사[정밀면역검사]의 수행에 따른 검사 관련 이상반응 및 위해를 보고한 문헌은 없었다. 해당 검사는 혈액을 채취하여 체외에서 이루어지는 검사로 검체 채취 등의 과정에서 인체에 직접적인 위해를 가하지 않으므로 소위원회에서는 안전성의 문제가 없을 것으로 판단하였다.
동 검사의 진단정확도는 특발성간질성폐렴에서 민감도 0.76, 특이도 0.80, 결체조직질환 연관 간질성폐질환 환자에서 민감도 0.78, 특이도 0.84 수준으로 중등도의 진단 성능을 나타내는 것으로 확인되었다. 다만, 본 체계적 문헌고찰에 포함된 대부분 연구들은 진단검사 연구 구조 2상에 해당하는 연구들이었다. 이로 인해 진단검사의 민감도와 특이도가 상대적으로 높게 추정될 가능성이 있으며, 일반 임상현장에서의 실제 적용 성능을 충분히 반영하지 못할 수 있다. 또한 대상환자의 특성, 검사방법, 임계값, 비교기준(참고표준검사)의 이질성도 존재하여 통합 추정치에 일정 수준의 불확실성이 동반될 수 있다. 이에 결과 해석 시 주의가 필요하다. 또한, 동 검사는 혈액 검사로서 폐 질환의 구조적 손상을 반영하는 고해상도흉부단층촬영(HRCT) 소견 및 기능적 손상을 반영하는 폐기능검사의 지표(DLCO, FVC)와 유의한 상관관계를 보고하였다.
소위원회에서는 해당 질환의 특성 상 진단이 어렵고, 희귀질환에 포함되는 점, 그리고 동 검사가 간단한 혈액검사로 기존 행위(HRCT, PFT)에 보완적으로 사용됨에 따라 정량적으로 간질성폐질환의 진단에 도움이 될 수 있는 점을 고려하여 동 검사의 진단정확도는 해당 질환의 진단 시 보조 검사로 활용하기에 수용 가능한 수준이라고 판단하였다. 이에 소위원회에서는 KL-6 정량검사[정밀면역검사]는 특발성간질성폐렴 및 결체조직질환 연관 간질성폐질환의 의심 환자를 대상으로 혈청 또는 혈장의 KL-6 농도를 정밀면역법으로 정량 측정하여 특발성갈질성폐렴 및 결체조직질환 연관 간질성폐질환을 진단 시 보조검사로서 임상에서 활용 가능하다고 판단하였다.
아울러, 소위원회에서는 KL-6 검사의 실제 임상적 유용성을 보다 명확히 평가하기 위해서는 대표성 있는 임상환자군을 대상으로 다기관 기반의 진단검사 3상 연구가 필요하다고 제언하였다. 또한, KL-6 수치와 임상증상 간 상관성이 보고됨에 따라, 향후 동 검사의 질병 모니터링 검사로서의 활용 가능성을 평가하는 추가 연구도 필요하다고 제언하였다.
2025년 제7차 의료기술재평가위원회(2025.7.11.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 ‘KL-6 정량검사[정밀면역검사]’에 대해 다음과 같이 심의하였다.
의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 특발성간질성폐렴 및 결체조직질환 연관 간질성폐질환 의심 환자를 대상으로 혈청 또는 혈장의 KL-6 농도를 정밀면역법으로 정량 측정하여 특발성간질성폐렴 및 결체조직질환 연관 간질성폐질환을 진단하는 데 보조적으로 도움을 줄 수 있는 검사로서 KL-6 정량검사[정밀면역검사]를 ‘약하게 권고함’으로 심의하였다.; Background KL-6 quantitative test [immunoassay] is an immunoassay that measures the concentration of Krebs von den Lungen-6 (KL-6) in serum or plasma and is used as an adjunct test in the diagnosis of idiopathic interstitial pneumonia and connective tissue disease–associated interstitial lung disease in suspected patients. After a new health technology assessment in 2018, the test has been listed for selective reimbursement at a 90% copayment rate since July 2020. It was identified through internal monitoring in accordance with the reassessment cycle for selective benefit items. A reevaluation was conducted following the approval of the reassessment plan and subcommittee composition at the 12th 2024 Health Technology Reassessment Committee meeting on December 12, 2024
Objective The objectives of this assessment were to determine whether the use of KL-6 quantitative test [immunoassay] as an adjunct in the diagnosis of idiopathic interstitial pneumonia and connective tissue disease–associated interstitial lung disease is clinically safe and effective and to determine the strength of recommendation for using this technology.
Method A systematic literature review was conducted to evaluate the clinical safety and effectiveness of KL-6 quantitative test [immunoassay] as an adjunct diagnostic test for idiopathic interstitial pneumonia and connective tissue disease–associated interstitial lung disease. All assessment methods were determined through discussion within the KL-6 quantitative test [immunoassay] Subcommittee (hereafter referred to as “the Subcommittee”). The Subcommittee was composed of six members, including two pulmonologists, one laboratory medicine specialist, one rheumatologist, one radiologist, and one evidence-based medicine expert. Literature searches were performed in three international and three Korean databases. Studies were selected independently by two reviewers, using predefined inclusion and exclusion criteria. The risk of bias in diagnostic accuracy studies was assessed using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (QUADAS)-2 tool. Data were extracted independently by two reviewers, using a predefined form. Disagreements were resolved through discussion with a third reviewer. The final strength of recommendation was determined by the Health Technology Reassessment Committee based on the Subcommittee’s review.
Results A total of 65 studies met the key questions and were included in the review. By study population, 13 studies examined patients with idiopathic interstitial pneumonia and 52 involved patients with connective tissue disease–associated interstitial lung disease. Risk-of-bias assessment using QUADAS-2 indicated that many studies showed high or unclear bias risk across multiple domains.
Safety No studies reported test-related adverse events or harms associated with KL-6 quantitative test [immunoassay]. As the test measures KL-6 concentrations in serum or plasma from routinely collected blood and is performed ex vivo without direct physiological impact, the Subcommittee determined that there was no safety concern associated with its use.
Effectiveness Clinical effectiveness was evaluated by examining diagnostic accuracy, correlation with reference tests, and impact on medical outcomes; however, none of the studies reported data on the latter. Therefore, the results presented herein are primarily based on diagnostic accuracy and correlations with clinical symptoms. The effectiveness of KL-6 quantitative test [immunoassay] was assessed separately for idiopathic interstitial pneumonia and connective tissue disease–associated interstitial lung disease.
Idiopathic interstitial pneumonia Seven studies reported diagnostic accuracy outcomes for KL-6 quantitative test [immunoassay]. A meta-analysis of six of these studies revealed a pooled sensitivity of 0.78 (95% confidence interval [CI 0.73–0.82]) and a pooled specificity of 0.80 (95% CI 0.71–0.87). However, due to heterogeneity across the studies, these results should be interpreted with caution. Most included studies were phase II diagnostic accuracy studies, which evaluate whether patients with certain test results are more likely to have the target disease than those with different results. Such designs can overestimate diagnostic sensitivity and specificity and may not fully reflect performance in real-world clinical settings. Heterogeneity in patient characteristics, assay methods, cutoff values, and reference standards may contribute additional uncertainty to pooled estimates. Among the selected studies, only one had a phase III diagnostic accuracy design (d’Alessandro et al., 2024), which evaluates whether a test can distinguish between individuals with and without the target disease when performed in suspected patients. In the study by d’Alessandro et al. (2024), the reported sensitivity was 0.67 and specificity was 0.76 when using a cutoff value of 462.4 U/mL.
Correlations with clinical findings were evaluated using high-resolution computed tomography (HRCT) and pulmonary function tests (PFTs). Five studies reported a correlation between KL-6 quantitative test results and HRCT fibrosis scores, and four of these studies demonstrated a significant positive correlation. Reported correlation coefficients ranged from 0.23 to 0.69.
Seven studies reported a negative correlation between KL-6 quantitative test results and diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO), with correlation coefficients ranging from -0.263 to -0.657, and six of these studies reported significant results. In addition, correlations between KL-6 quantitative test results and forced vital capacity (FVC) were reported in five studies, four of which demonstrated significant negative correlations. Reported correlation coefficients ranged from -0.235 to -0.586.
Connective tissue disease–associated interstitial lung disease
Thirty-five studies reported on the diagnostic accuracy of KL-6 quantitative test [immunoassay] in patients with connective tissue disease–associated interstitial lung disease. Among these, 27 studies were eligible for meta-analysis, which yielded a pooled sensitivity of 0.76 (95% CI 0.70–0.81) and a pooled specificity of 0.84 (95% CI 0.78–0.88), with an area under the curve of 0.87 (95% CI 0.79–0.88). As heterogeneity was present across the included studies, caution is required when interpreting these results.
Among the 35 studies reporting diagnostic accuracy, one study met the criteria for a phase III diagnostic accuracy design (Alvarez Troncoso et al., 2024). In this study, the sensitivity and specificity were 0.73 and 0.86, respectively, based on a threshold of 500 U/mL. Regarding correlations with clinical findings, 14 studies assessed the correlation between KL-6 quantitative test results and HRCT fibrosis scores in patients with connective tissue disease–associated interstitial lung disease. Thirteen of these studies demonstrated a significant positive correlation. The median correlation coefficient was 0.63, with an interquartile range (IQR) of 0.4195–0.705. Thirty-six studies assessed the correlation between KL-6 quantitative test results and DLCO. The median correlation coefficient was –0.45, with an IQR of –0.35 to –0.52, and a significant negative correlation was observed in all but two studies. The correlation between KL-6 quantitative test results and FVC was evaluated in 26 studies; 21 demonstrated a significant negative correlation. The median correlation coefficient was -0.327, with an IQR of -0.221 to -0.413.
Conclusion and Recommendation Based on current literature evidence, the Health Technology Reassessment Committee presented the following results and suggestions for KL-6 quantitative testing [immunoassay]. No studies reported test-related adverse events or harms associated with KL-6 quantitative test [immunoassay].2025-11-01T00:00:00Z당뇨병성 족부궤양에서 고압산소치료황성희정지영http://scholarworks.bwise.kr/neca/handle/2023.sw.neca/2892024-12-20T02:18:21Z2024-06-01T00:00:00ZTitle: 당뇨병성 족부궤양에서 고압산소치료
Authors: 황성희; 정지영
Abstract: 평가배경
고압산소치료는 현재 급여 항목으로, 신의료기술평가가 도입되기 전에 등재된 기술이다. 내부 모니터링을 통해 고압산소치료를 재평가 안건으로 발굴하였으며, 당뇨병성 족부궤양 환자 중 Wagner grade 3 이상이 건강보험 급여기준이다. 국외 임상진료지침에 따르면 그에 상충되는 주장 및 근거가 보고되고 있어 재평가가 필요하다는 의견이 있었다. 2023년 제6차 의료기술재평가위원회(2023.6.2.)에서 당뇨병성 족부궤양 환자를 대상으로 고압산소치료 기술의 안전성, 효과성에 대한 재평가가 필요하다고 심의하였다.
본 평가의 목적은 당뇨병성 족부궤양 환자에서 고압산소치료의 임상적 안전성 및 효과성 등에 대한 과학적 근거를 제공하여 의료기술의 적정사용 등 정책적 의사결정을 지원하고자 하였다.
평가방법
당뇨병성 족부궤양 환자에서 고압산소치료에 대한 안전성 및 효과성을 평가하기 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “당뇨병성 족부궤양에서 고압산소치료 평가 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 내분비내과 2인, 성형외과 1인, 정형외과 1인, 근거기반의학 1인의 전문가 5인으로 구성하였다.
평가의 핵심질문은 “고압산소치료는 당뇨병성 족부궤양 환자에서 임상적으로 안전하고 효과적인가?”이었고, 안전성은 기압차에 의한 통증 등과 같은 부작용 및 합병증을 지표로 하였고, 효과성은 궤양 개선정도(궤양 부위 면적 감소율, 상처 치료율 등), 족부 절단율, 통증, 삶의 질을 지표로 평가하였다.
체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌 선정과정은 문헌선택 및 배제기준에 따라 2명의 평가자가 독립적으로 수행하고, 의견의 불일치가 있는 경우 평가자간 합의를 통해 최종 논문을 결정하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Cochrane의 Risk of Bias를 사용하여 최종 선택된 문헌을 대상으로 2명의 평가자가 독립적으로 평가를 실시하였으며, 의견이 불일치한 경우 평가자간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다. 모든 자료는 연구단위로 추출하였다. 평가결과는 양적 분석(quantitative analysis)이 가능할 경우 메타분석을 수행하였고, 불가능할 경우 질적 검토(qualitative review) 방법을 적용하였다. 본 평가에서 수행한 체계적 문헌고찰 결과는 Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 방법을 이용하여 근거 수준을 평가하고, 평가 결과를 토대로 권고등급을 결정하였다.
평가결과
본 평가에 최종 선택연구는 총 19편의 무작위배정임상시험연구(randomized controlled trials, RCT)이었다. RCT 연구 대상자는 총 1,112명이었고, 모든 연구대상자는 기본적으로 표준치료법(standard treatment, ST)을 받았다. 중재법은 표준치료에 고압산소치료를 병용하였고, 비교법은 표준치료와 모의대조를 같이 수행한 연구 5편(연구대상자 215명), 표준치료만 받은 연구 14편(연구대상자 897명)이었다. 비뚤림위험 수준은 불충분한 결과자료로 인해 11.8%에서 ‘높음’으로 평가되었다.
안전성
안전성 결과, 총 7편에서 합병증 및 이상반응을 보고하였다. 귀와 관련한 합병증 및 이상반응은 5편에서 보고하였고, 압력손상, 기압성 중이염, 이명 등의 발생률이 중재군에서 더 높았다. 시각 관련 이상반응을 다룬 2편에서 시각 변화, 백내장 악화 발생률이 중재군에서 더 높았다. 경련 및 발작은 1편에서 중재군에서만 1명(1/60명) 보고하였으며, 기흉과 같은 심각한 합병증은 발생하지 않았다. 모든 문헌에서는 두 군간 합병증 차이에 대한 통계적 유의성에 대해 언급하지 않았다.
효과성
효과성 결과, 총 19편에서 궤양 개선정도, 족부 절단율, 삶의 질을 보고하였다. 감소된 상처 면적 변화량(3편)은 메타분석 결과 중재군과 대조군간 유의한 차이가 없었으나, 감소된 상처 면적 비율(3편)은 메타분석 결과(3편) 중재군에서 더 유의하게 개선되었다(평균차(mean difference, MD) 24.45%, 95% CI 16.45, 32.46). 상처 치료율(9편)은 메타분석 결과, 비교군에 비해 중재군에서 상처가 치료된 환자 수가 유의하게 더 많았다(상대 위험도(relative risk, RR) 3.13, 95% CI 1.12, 8.75). 대절단 지표는 5편을 합성한 결과, 중재군이 비교군에 비해 유의하게 발생률이 낮았다(RR 0.56, 95% CI 0.37, 0.84). 소절단 지표는 6편을 합성한 결과, 두 군간 유의한 차이는 없었다(RR 1.34, 95% CI 0.95, 1.91). 통증 지표는 보고된 문헌이 없었으며, 삶의 질을 3편에서 보고하였는데 그 중 1편에서 비교군에 비해 중재군이 삶의 질이 개선되었고, 2편은 두 군간 차이가 없었다.
결론 및 제언
소위원회에서는 당뇨병성 족부궤양에서의 고압산소치료와 표준치료를 병용한 군이 표준치료 단독군에 비해 귀와 관련한 합병증 및 이상반응의 발생률은 중재군에서 더 높게 나타나는 경향이 있었으나, 기흉과 같은 심각한 합병증이 발생하지 않아 동 기술을 안전한 기술로 판단하였다. 또한, 중재군에서 표준치료 단독군과 비교하여 상처 치료 및 대절단 발생률의 유의한 개선효과가 있는 것을 바탕으로 동 기술을 통해 환자의 상처 치료에 도움을 줄 수 있는 효과적인 기술로 판단하였다.
2024년 제2차 의료기술재평가위원회(2024.02.16.)에서는 소위원회 검토 결과와 관련하여 논의를 하였고, 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “당뇨병성 족부궤양 환자에서 고압산소치료”에 대해 다음과 같이 심의하였다.
의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 고압산소치료는 당뇨병성 족부궤양 환자를 대상으로 압력과 관련한 안전성의 우려가 있으며 족부궤양의 중증도(Wagner grade)에 따른 평가는 할 수 없었으나 상처치료, 대절단 발생률에 개선효과가 확인되어 국내 임상상황에서 중증 당뇨병성 족부궤양 환자에서 표준치료에 추가적으로 고압산소치료의 사용을 고려해 볼 수 있다고 판단하여 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다.
주요어
당뇨병성 족부궤양, 고압산소치료, 안전성, 효과성; Hyperbaric Oxygen Therapy for Diabetic Foot Ulcers
Background
Since its registration before introducing the New Technology Assessment, hyperbaric oxygen therapy has been a covered item. Internal monitoring identified hyperbaric oxygen therapy as an agenda item for reassessment, with a Wagner grade 3 or higher for diabetic foot ulcer being the threshold for health insurance coverage. International clinical guidelines have reported conflicting claims and evidence, requiring reassessment. In 2023, the 6th Medical Technology Reassessment Committee (June 2, 2023) determined that it was necessary to reassess the safety and effectiveness of hyperbaric oxygen therapy technology for patients with diabetic foot ulcers.
This assessment aimed to provide scientific evidence on the clinical safety and effectiveness of hyperbaric oxygen therapy in patients with diabetic foot ulcers to support policy decisions, including the appropriate use of medical technology.
Methods
A systematic review was conducted to assess the safety and effectiveness of hyperbaric oxygen therapy in patients with diabetic foot ulcers. In light of the study's objectives, the “Subcommittee on the Assessment of Hyperbaric Oxygen Therapy for Diabetic Foot Ulcers” (the “Subcommittee”) discussed and finalized all methods. The subcommittee comprised five experts: two from endocrinology, one from plastic surgery, one from orthopedics, and one from evidence-based medicine.
The key question of the assessment was: “Is hyperbaric oxygen therapy clinically safe and effective in patients with diabetic foot ulcers?” Safety was assessed based on adverse events and complications, such as pain due to barotrauma, and effectiveness was assessed based on ulcer improvement (ulcer area reduction, wound healing rate, etc.), foot amputation rate, pain, and quality of life.
The systematic review used three international and three domestic databases based on the key questions. The literature selection process was conducted independently by two reviewers according to the inclusion and exclusion criteria. In the event of disagreement, the final articles were selected by consensus among the reviewers. The risk of bias in the literature was assessed using Cochrane's risk of bias by two reviewers for the articles finally selected. In the event of disagreement, consensus was reached by inter-reviewer agreement. All data were extracted on a per-study basis. Meta-analyses were conducted when quantitative analysis could be performed, and qualitative review methods were applied when quantitative analysis could not be performed. The results of the systematic reviews conducted for this assessment were assessed for quality of evidence using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation methodology, and the level of recommendation was determined based on the assessment results.
Results
A total of 19 randomized controlled trials (RCTs) were selected for analysis. The RCTs included 1,112 participants, all receiving standard treatment (ST) by default. The interventions were ST combined with hyperbaric oxygen therapy, compared with ST and sham control in five studies (215 patients) and ST alone in 14 studies (897 patients). Due to insufficient results, the risk of skewness was assessed as “high” at 11.8%.
Safety
For safety, a total of seven studies reported complications and adverse events. Ear-related complications and adverse events were reported in five studies, with higher rates of pressure injury, barotrauma, barotraumatic otitis media, and tinnitus in the intervention group. In the two studies that included vision-related adverse events, the incidence of vision changes and cataract worsening was higher in the intervention group. Convulsions and seizures were reported only in the intervention group in one study (1/60), and no serious complications, such as pneumothorax, occurred. None of the Studies commented on the statistical significance of the difference in complications b2024-06-01T00:00:00Z전립선동맥색전술김유림정지영http://scholarworks.bwise.kr/neca/handle/2023.sw.neca/2612024-12-20T02:18:26Z2024-05-01T00:00:00ZTitle: 전립선동맥색전술
Authors: 김유림; 정지영
Abstract: 평가배경
전립선 동맥색전술은 전립선비대증 환자에서 전립선으로 들어가는 혈관에 폐색제를 주입하여 혈관을 막아 하부요로증상을 개선하는 시술이다. 전립선 동맥색전술(Prostate Arterial Embolization, PAE) 평가는 신의료기술평가를 받은 후 2019년 선별급여로 등재되었다(보건복지부 고시 제2019-80호, 2019.5.1.). 해당기술은 선별급여 항목의 적합성 평가 주기를 고려하여 내부 모니터링으로 발굴되었고, 2022년 제11차 의료기술재평가위원회(2022.11.12.)에서 의료기술재평가 안건으로 선정되어 재평가를 수행하였다.
평가방법
전립선 비대증 환자에서 전립선 동맥색전술의 임상적 안전성 및 효과성을 평가하기 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “전립선 동맥색전술 평가 소위원회(이하, 소위원회)”논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 영상의학과 2인, 비뇨의학과 2인, 근거기반의학 1인의 전문가 총 5인으로 구성하였다.
본 평가의 핵심질문은 ‘전립선 비대증 환자에서 전립선 동맥색전술은 비교시술 대비 안전하고 효과적인가?’이었다. 동 기술의 비교시술은 개복 전립선 적출술, 경요도적 전립선 절제술, 광선택적 전립선 기화술, 홀뮴레이저를 이용한 전립선 광적출술, 수증기를 이용한 경요도 전립선 절제술, 이식형 결찰사를 이용한 전립선 결찰술, 거짓치료와 약물치료를 포함하였다. 안전성 지표는 부작용 및 합병증, 효과성 지표는 증상점수, 삶의 질, 요역동학적 지표, 전립선 용적, 전립선 특이항원, 카테터 관련 효과성, 재수술, 만족도 혹은 수술 성공률, 수술시간, 입원기간으로 평가하였다.
체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 검색하여 문헌선정 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가에서 무작위대조군 비교임상시험(Radnomized Controlled Trials, RCT) 연구는 Cochrane의 Risk of Bias (RoB), 비무작위 대조군 비교임상시험(Non-Ranomzed Studies, NRS) 연구는 Risk of Bias Assessment tool for Non-randomised Study (RoBANS)를 사용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하여 의견합의를 하였다. 자료추출은 미리 정해놓은 자료추출 양식을 활용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치가 있을 경우 제3자와 함께 논의하여 합의하였다. 자료분석은 정량적 분석(quantitative analysis)과 정성적(qualitative review) 분석을 적용하였다. 체계적 문헌고찰 결과의 근거수준은 Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (GRADE) 접근 방법으로 평가하였다. 전립선 비대증 환자에 대한 전립선동맥색전술을 비교한 결과는 연구단위로 기술하였다.
평가결과
전립선 비대증 환자에서 전립선 동맥색전술의 안전성, 효과성은 총 15편(총 13개 연구(RCT 5개, NRS 8개))에 근거하여 평가하였다. 평가결과는 연구유형별, 비교기술별로 안정성과 효과성을 정리하였다. 비교기술별 선택연구는 개복 전립선 적출술 NRS 2개, 전립선 경요도 절제술 NRS 8개(RCT 5개와 NRS 3개), 광선택적 전립선 기화술 NRS 1개, 홀뮴레이저를 이용한 전립선 광적출술 NRS 2개, 수증기 이용 경요도 요법 NRS 1개, 이식형 결찰사를 이용한 전립선 결찰술 NRS 1개, 거짓치료와 약물치료 각각 RCT 1개로 총 8개와 비교하였다. 비뚤림 위험은 RoB로 평가한 RCT연구에서는 참여자, 연구자에 대한 눈가림과 결과평가자에 대한 눈가림, 불충분한 결과자료에서 일부 비뚤림위험이 높았고, RoBANS ver. 2.0으로 평가한 NRS연구에서는 대상군 비교가능성, 대상군 선정에서 절반 이상이 비뚤림위험이 높거나 불확실하여 전반적으로 중등도의 위험으로 평가하였다.
안전성
전립선동맥색전술 대비 비교시술의 안전성은 부작용 및 합병증으로 평가하였다.
전립선 동맥색전술과 개복 전립선 적출술를 비교한 연구는 후향적 코호트 연구 2개였다. 전체 부작용 및 합병증은 Clavien–Dindo 3단계를 합성한 결과 두 군간 유의한 차이는 없었다(Risk Ratio (RR) 0.18, 95% Confidence Interval (CI) 0.02~ 1.44, p=0.11, I2=0%). Clavien–Dindo 1-2 단계는 전립선 동맥색전술이 개복 전립선 적출술보다 발생률이 낮았다(RR 0.46, 95% CI 0.24~ 0.89, p=0.02, I2=25%). 개별 부작용 및 합병증은 출혈관련 합병증, 배뇨관련 합병증, 감염, 성기능 관련 안전성으로 성기능 점수(국제발기기능측정기준(International index of erectile function, IIEF)-5가 보고되었으나 두 군을 비교한 결과 대부분의 지표에서 유의한 차이를 검증하지 않았다.
전립선 동맥색전술과 경요도적 전립선 절제술을 비교한 연구는 총 8개이었고, 이 중 RCT는 5개, NRS는 3개이었다. 전체 부작용 및 합병증은 RCT 3개, NRS 1개에서 보고하였다. RCT 3개 중 2개 연구를 합성한 결과 Clavien–Dindo 3단계(RR 0.58, 95% CI 0.21~ 1.60, p=0.29, I2 = 0%)와 1-2단계(RR 0.01, 95% CI 0.93~1.10, p=0.79, I2=0%) 모두에서 두 군간 유의한 차이가 없었다. NRS에서는 1개에서 12개월 시점 Clavien–Dindo 3단계 합병증은 전립선 동맥색전술에서는 발생하지 않았고, 경요도적 전립선 절제술에서 2% (1/48명) 발생하였다. 1~2단계 합병증은 전립선 동맥색전술 33% (5/15명), 경요도적 전립선 절제술 25% (14/48명)이 발생하였지만, 두 군간 유의한 차이는 언급하지 않았다. 개별 부작용 및 합병증은 출혈관련 합병증, 감염, 배뇨관련 합병증, 통증, Transurethral resection (TUR)증후군 혹은 색전 증후군, 성기능 관련 안전성, 형광 투시법 관련 안전성, 재수술 및 재입원, 기타 등을 보고하였고, 두 군간 통계적 유의성을 보고한 연구는 없었다. 형광투시법 관련 안전성은 방사선량과 형광 투시시간으로 평가하였고, 동 기술의 방사선량이 수용가능한 범위라고 언급하거나, 투시시간에 따른 부작용이 없었다고 하였다.
전립선 동맥색전술과 광선택적 전립선 기화술을 보고한 연구는 NRS 1개였다. Clavien–Dindo로 보고한 3단계 합병증은 중재군에서는 발생하지 않았고, 1-2단계 합병증은 전립선 동맥색전술 33% (5/15명), 광선택적 전립선 기화술은 19% (12/62명)가 발생하였다.
전립선 동맥색전술과 홀뮴레이저를 이용한 전립선 광적출술을 보고한 연구는 NRS 2개였고, 전체 합병증 및 부작용을 발생을 합성한 결과 두 군간 유의한 차이가 없었다(RR 0.99, 95% CI 0.69~1.43, p=0.98, I2=0%). 개별 합병증은 출혈관련 합병증, 배뇨관련 합병증, 패혈증, 성기능 관련 안전성, 형광투시법 관련 합병증을 보고하였다. 이 중 요실금은 전립선 동맥색전술과 홀뮴레이저를 이용한 전립선 광적출술에는 발생하지 않았고, 전립선 광적출술에서는 9.3% (46/490명) 발생하여 전립선 동맥색전술 보다 홀뮴레이저를 이용한 전립선 광적출술에서 유의하게 많이 발생하였다(p<0.001).
전립선 동맥색전술과 이식형 결찰사를 이용한 전립선 결찰술은 NRS 1개이었고, 요통, 혈뇨, 요로감염, 불특정 복통, 재입원을 보고하였으나 두 군간 유의한 차이는 없었다.
전립선 동맥색전술과 수증기 이용 경요도 전립선 절제술을 비교한 연구는 NRS 1개이었다. 색전술 후 증후군은 PAE군에서 27% (3/11명) 발생하였다. 혈뇨, 요로감염은 전립선 동맥색전술에서는 언급이 없었고, 수증기 이용 경요도 전립선 절제술에서는 각각 9% (1/11명)씩 발생하였다.
전립선 동맥색전술과 거짓치료와 비교한 연구는 RCT 1개였다. 전체 합병증은 중재군 35% (14/40명), 거짓치료군은 32.5% (12/40명)가 발생하였고 두 군간 유의한 차이는 언급이 없었다. 이외 개별합병증으로 출혈관련 합병증, 감염, 배뇨관련 합병증, 성기능 점수(IIEF), 형광투시법 관련 안전성이 보고되었으나 유의한 차이를 보고하지 않았다.
전립선 동맥색전술과 약물치료와 비교한 연구는 RCT 1개였다. 전체 합병증은 중재군 51건, 약물치료군은 42건 발생하였다. 개별 합병증은 출혈관련 합병증, 감염, 배뇨관련 합병증, 통증, 색전증후군, 성기능 관련 안전성, 형광투시법 관련 안전성 등을 보고하였고, 이 중 성기능은 9개월 시점에 전립선 동맥색전술이 약물치료 보다 더 장애가 적었다(p=0.0235). 형광투시법 관련 안전성으로는 과도한 방사선 조사량으로 보고하였는데 전립선 동맥색전술에서 2.2% (1/45명) 발생하였다.
효과성
전립선동맥색전술 대비 대조군의 효과성은 증상점수, 삶의 질, 요역동학적 지표, 전립선 용적, 전립선 특이항원, 카테터 관련 효과성, 재수술, 만족도 혹은 수술 성공률, 수술시간, 입원기간으로 평가하였다.
전립선 동맥색전술과 개복 전립선 적출술을 비교한 효과성은 NRS 1개에서 증상점수, 삶의 질, 요역동학적 지표, 전립선 특이항원, 카테터 관련 효과성, 재수술, 수술시간, 입원기간을 보고하였다. 이 중 증상점수, 삶의 질은 중재군이 대조군에 비해 효과가 낮았다(p<0.05). 요역동학적 지표는 전립선 동맥색전술에 비해 개복 전립선 적출술에서 더 개선된 효과가 나타났고, 전립선 특이항원은 중재군이 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 더 높았다(p<0.05). 카테터 관련 효과성 중 카테터 사용기간(일)은 중재군 평균 0.03±0.16일, 대조군 평균 6.1±2.97일로 확인되어 중재군이 대조군보다 유의하게 짧았다(p<0.01).
전립선 동맥색전술과 경요도적 전립선 절제술을 비교한 연구는 8개 연구가 있었고, 이 중 5개는 RCT, 3개는 NRS이었다. 증상점수와 삶의 질은 RCT 5개 연구 중 4개 연구를 합성한 결과 두 군간 유의한 차이는 없었지만(증상점수: Mean difference (MD) 2.94점, 95% CI –1.35-7.22, p=0.18, I2= 81%, 삶의 질: MD 0.40점, 95% CI–0.26~1.06, p=0.24, I2= 92%), 이질성이 높아 해석에 주의가 필요하다. 이외 합성이 불가능한 1개의 연구에서 증상점수 변화량은 중재군이 대조군에 비해 더 적었다(p<0.05). 요역동학적 지표는 최고요속, 잔뇨량, 배뇨근압으로 평가하였다. 이 중 최고요속을 보고한 RCT 5개를 합성한 결과 전립선 동맥색전술이 경요도적 전립선 절제술보다 더 느리게 나타났고(MD - 6.54m/s, 95% CI –9.45~ -3.64, p<0.00001, I2= 83%), 잔뇨량은 RCT 5개에서 전립선 동맥색전술보다 경요도적 전립선 절제술에서 더 적게 나타났지만(MD - 25.95ml, 95% CI 4.67~47.23, p=0.02, I2= 95%), 이질성이 높아 해석에 주의가 필요하다. 전립선 특이항원은 RCT 4개에서 보고한 최장기 시점을 중심으로 합성한 결과 전립선 동맥색전술보다 경요도적 전립선 절제술에서 더 낮았다(MD 0.46 ng/ml, 95% CI 0.25~0.67,p<0.0001, I2= 0%). 이외 배뇨근압(RCT 1개), 최고 요속(NRS 1개), 잔뇨량(NRS 1개)은 두 군간 차이를 보고하지 않았다. 1개 NRS에서 카테터 관련 효과성은 비약물치료환자에서 카테터 비의존 생존율이 중재군 13.3% (2/15명) 보다 대조군 60.4% (29/48명)에서 생존율이 더 높았다(p<0.002). 수술 후 카테터 사용기간은 PAE군 평균 1.3±1.4일, TURP군 3.3±1.4일로 PAE군이 TURP군에 비해 유의하게 짧았다(p=0.001). 재수술은 RCT 1개에서 전립선 동맥색전술 29% (10/34명)가 발생하였고, 경요도적 전립선 절제술은 언급이 없었다. NRS 2개 중 1개에서는 전립선 동맥색전술 재수술 위험이 2년 시점에 28.5%, 경요도적 전립선 절제술은 3.4%로 중재군이 대조군보다 더 재수술 위험이 높았다. 만족도는 RCT연구 1개에서 1개월 시점에 중재군(평균 88.9±16.5점)이 대조군(평균 65.9±12.2점)보다 더 높았다(p<0.001).
전립선 동맥색전술과 광선택적 전립선 기화술의 효과성 지표는 NRS 1개에서 보고하였다. 효과성 지표는 입원기간(일), 카테터 관련 효과성으로 카테터 제거 성공 환자수, 카테터 비의존(중재 후 카테터 제거) 생존율을 보고하였는데 이들 모두 통계적으로 유의한 차이는 언급이 없었다.
전립선 동맥색전술과 홀뮴레이저를 이용한 전립선 광적출술을 비교한 연구는 NRS 2개이었다. 증상점수는 12개월 시점에 중재군 평균 9.55점, 대조군 평균 2.93점으로 증상개선의 효과는 중재군이 대조군보다 적었다(p<0.001). 삶의 질은 12개월 시점에 전립선 동맥색전술(평균 0.57점)이 홀뮴레이저를 이용한 전립선 광적출술(평균 2.25점) 보다 더 높았다(P<0.001). 최고요속은 12개월 시점에 전립선 동맥색전술(평균 15m/s)이 홀뮴레이저를 이용한 전립선 광적출술(평균 24m/s)보다 더 낮았다(p<0.001). 전립선 용적은 중재군과 대조군간 유의한 차이가 없었고, 전립선 특이항원은 12개월 시점에 전립선 동맥색전술(4.32ml)이 홀뮴레이저를 이용한 전립선 광적출술(2ml)보다 더 높았다(p<0.001). 카테터 관련 효과성 중 카테터 사용기간(일)은 수술 후 PAE군 평균 4.73±7.03일, HoLEP군 평균 1.36±1.39일 발생하여 PAE군 보다 HoLEP군에서 유의하게 더 짧은 기간 사용하였다(p<0.001). 이외 카테터 제거 성공률, 카테터 비의존 생존율의 통계적 유의성에 대한 언급하지 않았다.
전립선 동맥색전술과 이식형 결찰사를 이용한 전립선 결찰술의 효과성을 비교한 NRS 1개에서는 재수술을 보고하였다. 재수술의 위험률은 2년 시점에 전립선 동맥색전술 28.5% (95% CI 23.7-34.2%)에서 이식형 결찰사를 이용한 전립선 결찰술 8.5% (95% CI 8.5% 5.6-12.9%) 보다 더 높게 나타났다.
전립선 동맥색전술과 수증기 이용 경요도 절제술의 효과성을 비교한 연구는 NRS연구 1개로 잔뇨량, 카테터 관련 효과성, 수술시간(분)으로 평가하였다. 카테터 제거 성공률은 12개월 시점에 전립선 동맥색전술(45.4%(5/11명))이 수증기 이용 경요도 절제술(100%(11/11명))보다 성공률이 더 낮았다(p=0.01). 수술시간은 PAE군은 중간값 148분(범위 123~161분), 수증기 이용 경요도 전립선 절제술군 중간값 8분(범위 5~13분)으로 PAE군이 수증기 이용 경요도 전립선 절제술군보다 통계적으로 유의하게 길었다(p<0.001). 잔뇨량에서는 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
전립선 동맥색전술과 거짓치료를 비교한 연구는 RCT연구 1개였다. 효과성 지표 중 증상점수, 삶의 질, 요역동학적 지표, 전립선 특이항원, 전립선 용적, 수술시간으로 평가하였다. 증상점수는 6개월 시점에 평가한 결과 전립선 동맥색전술이 거짓치료에 비해 더 증상점수가 낮았다(p<0.0001). 삶의 질은 결과 6개월 시점에 전립선 동맥색전술에서 거짓치료 대비 삶의 질이 유의하게 높았다(p<0.0001). 요역동학적 지표 중 최고요속은 전립선 동맥색전술이 거짓치료 보다 더 빨랐고(p=0.005), 잔뇨량은 6개월 시점에서 중재군이 대조군보다 더 적게 나타났다(p=0.03). 이외 전립선 특이항원과 전립선 용적은 두 군간 유의한 차이가 없었다.
전립선 동맥색전술과 약물치료를 비교한 연구는 RCT 1개였다. 효과성 지표로 증상점수. 삶의 질, 요역동학적 지표, 전립선 특이항원, 전립선 용적, 입원기간을 보고하였다. 그 결과 증상점수와 삶의 질에서 9개월 시점에 전립선 동맥색전술이 약물치료에 비해 개선에 효과가 있었고(p<0.05), 이외 다른 지표에서는 두 군간 유의한 차이가 없었다.
결론 및 제언
소위원회에서는 전립선비대증 환자에서 전립선 동맥색전술에 대해 현재 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다.
체계적 문헌고찰 결과 전립선 동맥색전술은 개복 전립선 적출술 대비 경미한 합병증이 적게 발생하였고, 일부 요폐와 색전증후군이 확인되었으나 대부분의 연구에서 비교시술 대비 부작용 및 합병중 발생에 차이가 없었다. 또한 시술 중 방사선 조사량도 인체에 위해를 끼칠 만한 수준이 아니므로 안전한 기술로 평가하였다. 효과성에서 전립선 동맥색전술은 증상점수와 삶의 질에 있어 거짓치료와 약물치료보다는 효과적이었으나, 개복 전립선 적출술과 홀뮴레이저를 이용한 전립선 광적출술 보다는 증상점수가 높았고, 경요도적 전립선 절제술과 비교시 증상점수가 높은 경향을 보이나 일부 연구에서 유의한 차이가 없는 결과도 있었다. 삶에 질에 있어서 동 기술은 개복 전립선 적출술에 비해 낮았고, 홀뮴레이저를 이용한 전립선 광적출술 보다는 높았으나 경요도적 전립선 절제술과 비교시 높거나 낮은 연구결과가 혼재하였다.
이에 소위원회는 전립선비대증 환자에서 전립선 동맥색전술은 안전하고, 환자 상태 및 선호를 고려하여 선택적으로 사용할 수 있는 기술로 평가하였다. 따라서 수술적 치료를 원하지 않거나 마취에 제한이 있는 환자에서 동 시술의 적용을 고려해볼 수 있다는 의견이었다.
2024년 제1차 의료기술재평가위원회(2024.1.12.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “전립선 동맥색전술”에 대해 다음과 같이 심의하였다.
의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 전립선비대증 환자를 대상으로 약물치료나 다른 비수술적·수술적 치료에도 개선효과가 없을 때 검토될 수 있는 치료방법으로 전립선 동맥색전술의 사용을 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다.
주요어
전립선 동맥색전술, 전립선비대증, 하부요로증상; Prostate Arterial Embolization
Background
Prostate arterial embolization (PAE) is a procedure used to alleviate lower urinary tract symptoms in patients with benign prostatic hyperplasia (BPH). It involves injecting embolic agents into the arteries supplying the prostate to obstruct blood flow. PAE was listed as a selectively reimbursable procedure in 2019, following a new health technology assessment (Ministry of Health and Welfare Bulletin 2019–80, May 1, 2019). The procedure was recognized as a candidate for reassessment through internal monitoring and selected for reassessment at the 11th 2022 Health Technology Reassessment Committee (November 12, 2022). Reassessment was conducted accordingly.
Method
A systematic literature review was conducted to assess the clinical safety and effectiveness of PAE in patients with BPH. All assessment methods were finalized after deliberations by the Subcommittee for Prostate arterial embolization (hereinafter referred to as the "Subcommittee"). The Subcommittee consisted of five experts, including two radiologists, two urologists, and one expert in evidence-based medicine.
The key question was “Is PAE safe and effective compared to alternative procedures for patients with BPH?” The alternative comparative interventions included open prostatectomy, transurethral resection of the prostate (TURP), photoselective vaporization of the prostate (PVP), holmium laser enucleation of the prostate (HoLEP), transurethral microwave therapy (TUMT), prostatic urethral lift (PUL), sham treatment, and pharmacological therapy. Safety was assessed based on adverse events and complications, while effectiveness was assessed using symptom scores, quality of life, urodynamic indices, prostate volume, prostate-specific antigen (PSA) levels, catheter-related outcomes, reoperation rates, satisfaction or success rates, operation duration, and length of hospital stay (LOS).
Based on the key questions, literature searches of three international databases and five Korean databases were conducted. Two reviewers independently selected studies based on inclusion and exclusion criteria. The risk of bias was independently assessed by two reviewers using the Cochrane Risk of Bias (RoB) tool for randomized controlled trials (RCTs) and the Risk of Bias Assessment Tool for Non-randomized Studies (RoBANS) for non-randomized studies (NRSs), and consensus was reached. Data extraction was conducted independently by two reviewers using predefined extraction forms, and disagreements were resolved through discussion with a third reviewer. Data were analyzed through quantitative analysis and qualitative review. The level of evidence from the systematic literature review was assessed using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) approach. The results of PAE for BPH were presented on a per-study basis.
Results
The safety and effectiveness of PAE in patients with BPH was assessed based on 15 articles (13 studies; 5 RCTs, 8 NRSs). The results were presented by study type and comparative procedure. The comparative procedures included 2 NRSs on open prostatectomy, 8 studies on TURP (including 5 RCTs and 3 NRS), 1 NRS on PVP, 2 NRS for HoLEP, 1 NRS on TUMPT, 1 NRS on PUL, and 1 RCT each for sham treatment and pharmacological therapy. For RCTs, a high risk of bias was noted in areas such as blinding of participants, researchers, and outcome assessors, as well as incomplete outcome data (assessed using RoB). Among NRSs (assessed using RoBANS ver. 2.0), more than half exhibited a high or uncertain risk of bias in concerning the comparability of study groups and participant selection, leading to an overall moderate risk.
Safety
The safety of PAE in comparison with comparative procedures was assessed based on adverse events (AEs) and complications.
Two retrospective cohort studies compared PAE with open prostatectomy. For overall AEs and complications, there were no significant difference in the incidence of Clavien–Dindo grade 3 events between the two groups (risk ratio [RR] 0.18, 95% confidence interval [CI] 0.02–1.44, p=0.11, I2=0%). However, for Clavien–Dindo grade 1–2 events, the incidence was lower in the PAE group than that in the open prostatectomy group (RR 0.46, 95% CI 0.24–0.89, p=0.02, I2=25%). The reported AEs and complications included hemorrhage-related complications, urinary-related complications, infections, and sexual function-related safety. Sexual function was assessed using the International Index of Erectile Function (IIEF-5). No significant difference was observed between the groups across most parameters.
Eight studies (5 RCTs, 3 NRSs) compared PAE with TURP. The overall incidence of AEs and complications was reported in 3 RCTs and 1 NRS. In 2 out of 3 RCTs, the two groups did not significantly differ in the incidence of Clavien–Dindo grade 3 events (RR 0.58, 95% CI 0.21–1.60, p=0.29, I2=0%), as well as grade 1–2 events (RR 0.01, 95% CI 0.93–1.10, p=0.79, I2=0%). In 1 NRS, Clavien–Dindo grade 3 complications were not observed in the PAE group at 12 months but occurred in 2% (1/48) of patients in the TURP group. For grade 1–2 complications, the incidence was 33% (5/15) in the PAE group and 25% (14/48) in the TURP group, although statistical significance was not reported. The reported AEs and complications included hemorrhage-related complications, infections, urinary-related complications, pain, transurethral resection (TUR) syndrome or embolization syndrome, sexual function-related safety, fluoroscopy-related safety, reoperations, and readmissions. None of the studies reported significant differences in these parameters. Fluoroscopy-related safety was evaluated by radiation dose and fluoroscopy time. The studies mentioned that the radiation dose was within an acceptable range or that there were no AEs observed according to fluoroscopy time.
One NRS compared PAE with PVP. Although Clavien–Dindo grade 3 complications were not observed in the PAE group, grade 1–2 complications occurred in 33% (5/15) of patients in the PAE group and 19% (12/62) of patients in the PVP group.
Two NRSs compared PAE with HoLEP. There was no significant difference in the overall incidence of complications and AEs between the two groups (RR 0.99, 95% CI 0.69–1.43, p=0.98, I2=0%). The reported complications included hemorrhage-related complications, urinary-related complications, sepsis, sexual function-related safety, and fluoroscopy-related complications. Notably, urinary incontinence did not occur in the PAE group but was significantly more frequent in the HoLEP group with an incidence of 9.3% (46/490) (p<0.001).
One NRS compared PAE with PUL. The reported complications included back pain, hematuria, urinary tract infections, unspecified abdominal pain, and readmissions; however, there was no significant differences between the groups.
One NRS compared PAE with water vapor transurethral ablation. Embolization syndrome occurred in 27% (3/11) of patients in the PAE group. Furthermore, although hematuria and urinary tract infections were not reported in the PAE group, each complication occurred in 9% (1/11) of patients in the water vapor transurethral ablation group.
One RCT compared PAE with a sham treatment. The overall incidence of complications was 35% (14/40) in the intervention group and 32.5% (12/40) in the sham treatment group, with no significant difference between the two groups. The reported complications included hemorrhage-related complications, infections, urinary-related complications, IIEF scores, and fluoroscopy-related safety. No significant differences were reported.
One RCT compared PAE with pharmacological treatment. The PAE group experienced 51 complications, while the pharmacological treatment group had 42 complications. The reported complications encompassed hemorrhage-related complications, infections, urinary-related complications, pain, embolization syndrome, sexual function-related safety, and fluoroscopy-related safety. At nine months, impairment of sexual function in the PAE group was less than that reported in the pharmacological treatment group (p=0.0235). Fluoroscopy-related safety was reported in terms of excessive radiation exposure and occurred in 2.2% (1/45) of patients in the PAE group.
Effectiveness
The effectiveness of PAE compared to other comparative procedures was assessed using symptom scores, quality of life, urodynamic indices, prostate volume, PSA levels, catheter-related outcomes, reoperation rates, satisfaction or success rates, operation duration, and LOS.
Regarding the effectiveness of PAE in comparison with open prostatectomy, 1 NRS reported on symptom scores, quality of life, urodynamic parameters, PSA levels, catheter-related effectiveness, reoperation, operation duration, and LOS. Among these parameters, symptom scores and quality of life were lower in the intervention group than those in the control group (p<0.05). Urodynamic parameters showed greater improvement in the open prostatectomy group than that observed in the PAE group, and PSA levels were significantly higher in the intervention group than those in the control group (p<0.05). For catheter-related effectiveness, the catheterization duration (in days) was significantly shorter in the intervention group (mean 0.03±0.16 days) than that in the control group (mean 6.1±2.97 days) (p<0.01).
Eight studies (5 RCTs, 3 NRSs) compared PAE with TURP. Data on symptom scores and quality of life were synthesized from 4 of the 5 RCTs. There were no significant differences between the groups (symptom scores: mean difference [MD] 2.94 points, 95% CI -1.35–7.22, p=0.18, I2=81%; quality of life: MD 0.40 points, 95% CI -0.26–1.06, p=0.24, I2=92%), but the high heterogeneity suggests that caution is needed in the interpretation of these results. The remaining study reported a smaller change in symptom scores in the intervention group compared to that observed in the control group (p<0.05). Urodynamic parameters included peak urine flow rate, post-void residual volume, and detrusor pressure. A meta-analysis of 5 RCTs reporting peak flow rate showed that the peak urine flow rate was slower in the PAE group compared to that in the TURP group (MD -6.54 m/s, 95% CI -9.45 to -3.64, p<0.00001, I2=83%), and post-void residual volume was higher in the PAE group than that in the TURP group (MD -25.95 mL, 95% CI 4.67–47.23, p=0.02, I2=95%), with high heterogeneity requiring careful interpretation. For PSA levels, the data reported by 4 RCTs (based on the longest follow-up) were synthesized. The results showed that PSA levels were lower in the TURP group than those in the PAE group (MD 0.46 ng/mL, 95% CI 0.25–0.67, p<0.0001, I2=0%). For other parameters, such as detrusor pressure (1 RCT), peak urine flow rate (1 NRS), and post-void residual volume (1 NRS), inter-group differences were not reported. Regarding catheter-related outcomes, 1 NRS indicated a higher catheter-free survival rate in the control group (60.4%, 29/48) than that in the intervention group (13.3%, 2/15) among patients not treated pharmacologically (p<0.002). The duration of postoperative catheter use was significantly shorter in the PAE group (mean 1.3±1.4 days) compared to that in the TURP group (mean 3.3±1.4 days) (p=0.001). Reoperation rates were assessed in 1 RCT, with a reported rate of 29% (10/34) in patients in the PAE group, although there was no mention of reoperation rates in the TURP group. One NRS found a higher risk of reoperation at two years in the PAE group (28.5%) than that in the TURP group (3.4%). Furthermore, satisfaction was higher in the intervention group at one month post-procedure (mean 88.9±16.5 points) than in the control group (mean 65.9±12.2 points) (p<0.001).
Another NRS compared the effectiveness of PAE with PVP. Effectiveness was assessed based on LOS (days) and catheter-related outcomes, specifically the number of patients with successful catheter removal and catheter-free survival rate (survival after catheter removal). No significant differences were reported in these parameters between the groups.
Two NRSs compared PAE with HoLEP. At 12 months post-treatment, the mean symptom score was 9.55 in the intervention group and 2.93 in the control group, showing less improvement of symptoms in the intervention group (p<0.001). Additionally, the quality of life at 12 months was higher in the PAE group (mean score of 0.57) than that in the HoLEP group (mean score of 2.25) (p<0.001). Peak urine flow rate at 12 months was lower in the PAE group (mean of 15 m/s) than that in the HoLEP group (mean of 24 m/s) (p<0.001). There was no significant difference in prostate volume between the groups, but PSA levels were higher in the PAE group (4.32 ml) than those in the HoLEP group (2 ml) at 12 months (p<0.001). For catheter-related outcomes, the duration of catheter use was significantly shorter in the HoLEP group (mean 1.36±1.39 days) than that in the PAE group (mean 4.73±7.03 days) (p<0.001). No statistical significance was mentioned for catheter removal success rate and catheter-free survival.
One NRS comparing PAE with PUL reported on reoperation rates. The risk of reoperation at two years 28.5% (95% CI 23.7–34.2%) in the PAE group and 8.5% (95% CI 5.6–12.9%) in the PUL group.
One NRS compared the effectiveness of PAE with water vapor transurethral ablation based on post-void residual volume, catheter-related outcomes, and operation duration (minutes). At 12 months, the catheter removal success rate was lower in the PAE group (45.4% (5/11)) than that in the water vapor ablation group (100% (11/11)) (p=0.01). The median operation duration was significantly longer in the PAE group (median 148 minutes, range 123–161) than that in the water vapor ablation group (median 8 minutes, range 5–13) (p<0.001). There was no significant difference in post-void residual volume.
One RCT compared PAE with sham treatment. Effectiveness was assessed based on symptom scores, quality of life, urodynamic parameters, PSA, prostate volume, and surgery duration. At 6 months, the PAE group had significantly lower symptom scores than the sham treatment group (p<0.0001), with a significantly higher quality of life (p<0.0001). The PAE group also showed a higher peak urine flow rate than that in the sham treatment group (p=0.005), with a lower post-void residual volume at six months (p=0.03). There were no significant differences between the groups in PSA levels and prostate volume.
One RCT compared PAE with pharmacological treatment. Effectiveness was assessed based on symptom scores, quality of life, urodynamic parameters, PSA, prostate volume, and LOS. At nine months, the PAE group showed a greater improvement in symptom scores and the quality of life compared to the pharmacological treatment group (p<0.05). No significant differences were observed in other outcomes between the groups.
Conclusion and Recommendations
Based on the current assessment results, the Subcommittee made the following recommendations regarding PAE for patients with BPH:
Systematic review results indicate that PAE has fewer minor complications compared to open prostatectomy. Although some instances of urinary retention and embolization syndrome were observed, most studies reported no significant differences in the incidence of AEs and complications between PAE and comparative procedures. Additionally, radiation exposure during PAE was not at levels considered harmful to the human body. Taken together, the Subcommittee determined that the technology is safe. In terms of effectiveness, PAE was more effective than sham treatment and pharmacological treatment in improving symptom scores and the quality of life. However, symptoms scores were higher for PAE than for open prostatectomy and HoLEP. Additionally, the PAE group exhibited higher symptom scores compared to TURP; however, some studies found no significant differences. Quality of life was lower in patients undergoing PAE than that in patients undergoing open prostatectomy but higher than that in patients undergoing HoLEP. Comparisons with TURP regarding quality of life yielded mixed results.
Therefore, the Subcommittee concluded that prostate arterial embolization (PAE) is a safe technology for patients with benign prostatic hyperplasia (BPH), particularly when considering individual patient conditions and preferences. The Subcommittee suggested that PAE could be considered for patients who do not wish to undergo surgery or have limitations regarding anesthesia.
Based on the Subcommittee assessment and Article 4-10 of the Health Technology Reassessment Project Management Guidelines, the following conclusions were drawn for prostate arterial embolization at the 1st 2024 Health Technology Reassessment Committee (January 12, 2024):
Based on the evidence on the clinical safety, effectiveness, and other evaluation criteria, the Health Technology Reassessment Committee determined that PAE is “conditionally recommended” as an alternative treatment option for patients with BPH who are not responsive to pharmacological treatment or other non-surgical or surgical treatments.
Key Words: Prostatic arterial embolization, Benign prostatic hyperplasia, Lower urinary tract symptoms2024-05-01T00:00:00Z체외 간 지지요법[MARS 이용]정지영황성희http://scholarworks.bwise.kr/neca/handle/2023.sw.neca/2592024-12-20T02:18:26Z2024-05-01T00:00:00ZTitle: 체외 간 지지요법[MARS 이용]
Authors: 정지영; 황성희
Abstract: 평가배경
체외 간 지지요법[MARS 이용]은 간부전 환자에서 특별히 고안된 막과 알부민 재생장치(Molecular Absorbents Recirculating System, MARS)를 이용하여 작은 크기와 중등도 크기의 지용성 독성 분자(빌리루빈, 담즙산 등) 및 수용성 독성물질(암모니아 등)을 제거하여 간 기능이 자연 회복되거나, 이식이 가능할 때까지 환자의 상태를 호전 혹은 유지시키기 위하여 실시하는 기술이다. 동 기술은 기존에 비급여 행위로 사용되었으며, 2019년 7월 1일부터는 해당 기술 관련 임상적 근거가 충분치 않고, 중증 환자에게 고가의 진료비용이 부담되는 점을 고려하여 선별급여 90% (자-729)로 적용되고 있다.
해당 기술은 건강보험심사평가원의 의뢰로 2019년 재평가를 시행한 이력이 있고, 재평가 시행 후 심평원에서는 해당 의료기술에 대해 선별급여 90% 유지, 평가주기 5년으로 결정하였다(보건복지부 고시 제2021-157호, 시행일 2021.06.01.). 이후 선별급여 적합성 평가주기(5년)를 고려하여 2022년 내부모니터링을 통해 재발굴되었고, 2022년 제11차 의료기술재평가위원회(2022.11.11.)에서 기 평가 이후 안전성 및 효과성에 대한 과학적 근거검토 확인이 필요한 평가안건으로 심의되었다. 그러므로 본 평가에서는 전문적·심층적 검토를 통해 임상적 안전성 및 효과성을 확인하고 적합성 평가의 근거 제공을 위하여 평가 업데이트를 수행하였다.
평가방법
체외 간 지지요법[MARS 이용]에 대한 안전성 및 효과성 평가는 업데이트 체계적 문헌고찰 방법으로 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 체외 간 지지요법[MARS 이용] 평가 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 심의를 거쳐 확정하였다. 평가의 핵심질문은 ‘간부전 환자에서 MARS를 이용한 체외 간 지지요법은 임상적으로 안전하고 효과적인가?’이었고, 안전성은 시술 관련 합병증 및 이상반응, 효과성은 사망률(단기/장기), 비이식 생존율, 간이식까지 생존, 간성 뇌증으로 평가하였다.
체계적 문헌고찰은 핵심 질문을 토대로 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하여 문헌 선정 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 선택 문헌의 비뚤림위험 평가는 Cochrane의 Risk of Bias (RoB)를 사용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하여 의견합의를 이루었다. 자료 분석은 정량적 분석(quantitative analysis)이 불가능한 경우 정성적(qualitative review) 분석을 적용하였다. 체계적 문헌고찰 결과의 근거 수준은 Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 접근 방법으로 평가하였다.
평가결과
사전에 논의된 프로토콜에 따라 기 평가 이후 2023년 8월 9일까지 국내·외 데이터베이스를 검색한 결과, 본 평가에서에서 추가 선택문헌이 없어 기 평가(2019)에서 최종 선택문헌(국외 6편)으로 소위원회 검토를 통해 평가하였다. 선택된 6편의 비뚤림위험평가 결과, 무작위 배정순서 생성, 배정순서 은폐, 연구 참여자 및 연구자에 대한 눈가림, 결과평가에 대한 눈가림, 불충분한 결과자료, 선택적 결과 보고 영역은 모든 연구에서 비뚤림위험이 낮은 것으로 평가하였다. 타당성을 위협하는 다른 잠재성에 대한 평가로 연구비 재원을 검토한 결과, 5편의 연구에서 의료기기회사의 연구비 지원이 확인되어 비뚤림위험이 높은 것으로 평가하였다.
안전성
체외 간 지지요법[MARS 이용]의 안전성은 시술 관련 합병증 및 이상반응으로 평가하였다. 연구마다 제시하고 있는 안전성 지표의 분류 및 보고형식이 다양하여 양적 합성이 불가능하였으며, 개별 연구에서 제시한 것을 질적으로 기술하였다.
시술 관련 합병증 및 이상반응을 보고한 연구는 총 4편으로, 부작용 및 중증 부작용 관련 지표에 있어 MARS군과 표준치료법(standard medical treatment, SMT)군 간 통계적 유의성을 제시한 연구 2편에서 모든 안전성 지표에 대해 두 군 간 차이가 통계적으로 유의하지 않은 것으로 보고하였다(Bañares et al., 2013; Saliba et al., 2013). 또한, 다른 2편의 연구(Hassanein et al., 2007; Heemann et al., 2002)에서도 통계적 유의성은 제시하지 않았으나, 소위원회에서는 MARS 관련 부작용에 대해 검토한 결과 수용 가능한 수준이라고 평가하였다.
효과성
체외 간 지지요법[MARS 이용]의 효과성은 사망률(단기/장기), 비이식 생존율, 간이식까지 생존, 간성 뇌증으로 평가하였다. 단기 사망률을 보고한 연구는 총 4편으로, 모두 만성 간질환에서의 급성간부전(Acute-on-Chronic Liver Failure, ACLF) 환자 대상 연구였다. 메타분석 결과, 단기 사망률에 있어 MARS군과 SMT군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(risk ratio, RR 0.85; 95% confidence interval, CI 0.62, 1.16; I2=15%). 장기 사망률을 보고한 연구는 총 5편으로, ACLF 환자 대상 연구가 4편, ALF 환자 대상 연구가 1편이었다. 장기 사망률에 대한 메타분석 결과, MARS군과 SMT군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(RR 0.89; 95% CI 0.74, 1.08; I2=0%).
비이식 생존율(transplantation-free survival)을 보고한 연구는 총 2편으로, ACLF 환자 대상 연구가 1편, ALF 환자 대상 연구가 1편이었다. 비이식 생존율에 대한 메타분석 결과, MARS군과 SMT군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(RR 1.10; 95% CI 0.92, 1.32; I2=0%).
간이식까지 생존(bridging to liver transplantation) 관련 결과를 보고한 연구는 없었다.
간성 뇌증(hepatic encephalopathy) 관련 결과를 보고한 연구는 총 4편으로 모두 ACLF 환자 대상 연구로, ALF 환자 대상 연구에서는 간성 뇌증 향상 관련 결과를 보고하지 않았다. 간성 뇌증에 대한 메타분석 결과, MARS군이 SMT군에 비해 간성 뇌증 등급이 개선된 환자가 유의하게 많았고(RR 0.60; 95% CI 0.41, 0.86), 포함된 연구 간 이질성 위험은 낮았다(I2=0%).
결론 및 제언
본 평가에서는 간부전 환자를 대상으로 시행되는 체외 간 지지요법[MARS 이용]의 안전성 및 효과성 결과를 다음과 같이 제시하였다.
체외 간 지지요법[MARS 이용]에 대하여 기 평가 당시에는 다음과 같은 결론을 제시한 바 있다. 안전성은 수용 가능한 수준이며, 표준치료법과 비교 시 사망률 감소 등에 있어 효과의 차이는 없으나, 간성 뇌증 개선에 있어 제한적으로 효과가 있는 기술로, 안전성 및 효과성에 대한 현재의 문헌적 근거는 부족한 상황이기는 하나, 간부전 환자에게 치료를 위한 옵션을 제공하는 측면에서 임상적 의의가 있어 체외 간 지지요법[MARS]을 권고함(권고등급 Ⅰ-b)으로 심의하였다.
소위원회에서는 기 평가 이후 표준치료법 수준의 변화가 없다는 점, 그리고 급성간질환의 경우 중증도가 높고, 다른 간질환에 비해 발생 빈도가 낮아 전향적 무작위배정 비교임상시험 수행이 어려우므로 단기간 내 추가적 근거 확보가 쉽지 않다는 점 등을 고려할 때 기 평가의 안전성·효과성 근거에 따른 평가의견을 유지하는 것이 타당하다는 의견이었다. 그리고 동 기술 이용의 편익은 명확하지 않으나 간이식 외에 간의 기능을 지지하는 대체기술이 없으므로 특수한 상황에 활용을 고려할 수 있다는 의견을 제시하였다.
2024년 제1차 의료기술재평가위원회(2024.1.12.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “체외 간 지지요법[MARS 이용]”에 대해 다음과 같이 심의하였다.
의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 간 이식 외에 간의 기능을 지지하는 대체기술이 없으므로 간부전 환자의 특수한 상황에서 체외간 지지요법[MARS 이용]을 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다(권고등급: 조건부 권고함).
주요어
체외 간 지지요법, 인공간, 급성 간부전, 간이식; Extracorporeal Liver Support Therapy [Using Molecular Absorbents Recirculating System]
Background
Extracorporeal liver support therapy using the molecular absorbents recirculating system (MARS) is a technology designed to improve or sustain liver function in patients with liver failure. This therapy works by removing both small- and medium-sized lipophilic toxins (such as bilirubin and bile acids) and water-soluble toxic substances (such as ammonia) from the blood. The MARS system employs a specialized membrane tailored for this purpose to aid patients either until their liver function recovers spontaneously or until they can undergo a liver transplantation. The technology had initially been designated as a non-reimbursable practice, and from July 1, 2019, it has been designated as a selective reimbursable procedure at 90% copayment (Ja-729), due to insufficient clinical evidence and high-cost burden on critically ill patients.
The technology was submitted for reassessment by the Health Insurance Review and Assessment Service (HIRA) in 2019, and the decision was to maintain selective reimbursement at 90%, with a five-year assessment cycle (Ministry of Health and Welfare Bulletin 2021-157, effective from June 1, 2021). Subsequently, the technology was recognized as a candidate for reassessment in 2022 through internal monitoring in consideration of the assessment cycle (five years), and at the 11th 2022 Health Technology Reassessment Committee meeting (November 11, 2022), the need for review of scientific evidence of safety and effectiveness was acknowledged. Therefore, this assessment was conducted to update the clinical evidence and provide a basis for determining the reimbursement eligibility of this technology.
Method
The safety and effectiveness of extracorporeal liver support therapy [using MARS] were assessed through a systematic review. All assessment methods were finalized after deliberations by the "Subcommittee for Extracorporeal Liver Support Therapy” [using MARS] (hereinafter referred to as the "Subcommittee"). The key question of the assessment was “Is extracorporeal liver function therapy [using MARS] clinically safe and effective?” Safety was assessed based on procedure-related adverse events and complications, and effectiveness was assessed based on mortality rate (short-term and long-term), transplantation-free survival, survival until liver transplantation, and hepatic encephalopathy.
Based on the key question, literature searches were conducted with three international databases and five Korean databases. Two reviewers independently selected studies based on inclusion and exclusion criteria. The risk of bias was assessed using the Cochrane Risk of Bias (RoB) tool independently by two reviewers, and consensus was reached. Data were analyzed using quantitative analysis where feasible and qualitative review if not. The level of evidence from the systematic literature review was assessed using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) approach.
Results
Based on the pre-discussed protocol, literature searches were conducted in Korean and international databases from the previous assessment date up to August 9, 2023. No additional studies were identified; therefore, the six non-Korean studies that were selected during the initial assessment in 2019 were used for the evaluation. The risk of bias assessment showed low risk in all studies regarding random sequence generation, allocation concealment, blinding of participants and researchers, blinding of outcome assessment, incomplete outcome data, and selective outcome reporting. However, five studies were funded by medical device companies, leading to a high risk of bias in those cases.
Safety
The safety of extracorporeal liver support therapy [using MARS] was assessed based on procedure-related complications and AEs. Due to variability in the classification and reporting format of safety outcomes across studies, quantitative synthesis was not possible. Thus, the results were described qualitatively.
Four studies reported procedure-related complications and AEs. In two studies that presented statistical comparisons between the MARS group and the standard medical treatment (SMT) group, no statistically significant differences were found in any safety outcomes (Bañares et al., 2013; Saliba et al., 2013). The other two studies (Hassanein et al., 2007; Heemann et al., 2002) did not report statistical significance, but the Subcommittee deemed the AEs related to MARS to be within acceptable limits.
Effectiveness
The effectiveness of Extracorporeal liver support therapy [using MARS] was assessed based on mortality [short-term, long-term], transplantation-free survival, survival until liver transplantation, and hepatic encephalopathy. Four studies reported short-term mortality, and all of these studies were conducted on patients with acute-on-chronic liver failure (ACLF). A meta-analysis showed no statistically significant difference in short-term mortality between the MARS group and the SMT group (risk ratio [RR], 0.85; 95% confidence interval [CI], 0.62–1.16; I2=15%). Five studies reported long-term mortality, with four on patients with ACLF and one on patients with acute liver failure (ALF). A meta-analysis for long-term mortality showed that there is no statistically significant difference in long-term mortality between the MARS and SMT groups (RR, 0.89; 95% CI, 0.74–1.08; I2=0%).
Two studies reported transplantation-free survival, with one study conducted on patients with ACLF and one study on patients with ALF. A meta-analysis revealed no statistically significant difference in transplantation-free survival between the MARS and SMT groups (RR, 1.10; 95% CI, 0.92–1.32; I2=0%).
No studies reported outcomes related to survival until liver transplantation.
Hepatic encephalopathy-related outcomes were reported in four studies, and all of them were conducted on patients with ACLF. Hepatic encephalopathy-related data was not reported in any of the studies conducted on patients with ALF. A meta-analysis revealed that patients receiving MARS therapy experienced significantly greater improvements in hepatic encephalopathy grade compared to those receiving SMT, with a relative risk (RR) of 0.60 (95% CI, 0.41–0.86) and low heterogeneity among the studies (I²=0%).
Conclusion and Recommendations
The Subcommittee presented the following findings regarding the safety and effectiveness of extracorporeal liver support therapy [using MARS] in patients with liver failure.
During the initial assessment, the following conclusion was drawn for this technology: extracorporeal liver support therapy [using MARS] is a safe technology, with limited effectiveness on improving hepatic encephalopathy. Additionally, there was no significant difference in mortality reduction compared to SMT. Despite the current lack of robust evidence regarding its safety and effectiveness, extracorporeal liver support therapy using MARS was deemed clinically significant as a treatment option for patients with liver failure. It was consequently assigned a "recommended" rating (Grade of recommendation I-b).
Given that there have been no changes in the standard treatment since the initial assessment, and considering that acute liver diseases are high-acuity conditions, the Subcommittee determined that maintaining the initial decision is reasonable. The difficulty in conducting prospective randomized controlled trials due to the low incidence of acute liver diseases compared to other liver conditions further complicates the accumulation of additional evidence in a short period. Moreover, the Subcommittee stated that, while the benefits of using this technology are not entirely clear, the lack of alternative techniques to support liver function other than transplantation suggests that this technology could be considered in special situations.
Based on the Subcommittee assessment and Article 4-10 of the Health Technology Reassessment Project Management Guidelines, the following conclusions were drawn for “extracorporeal liver support therapy [using MARS]” at the 1st 2024 Health Technology Reassessment Committee (January 12, 2024).
Based on the evidence on the clinical safety, effectiveness, and other assessment criteria, the Health Technology Reassessment Committee determined that extracorporeal liver support therapy [using MARS] is “conditionally recommended” for patients with liver failure in special circumstances, given the absence of alternative technologies to support liver function in the Korean clinical setting (Grade of recommendation: Conditionally recommended).
Key Words: Extracorporeal liver support therapy, artificial liver, acute liver failure, liver transplantation, acute-on-chronic liver failure2024-05-01T00:00:00Z