리포퍼록사이드(과산화지질)의 안전성 및 유효성 평가

Abstract

연구배경 및 목적 건강보험심사평가원 급여보장실 예비급여부에서 신의료기술평가 이전에 등재된 비급여 항목의 검토를 위해 관련 학(협)회에서 ‘안전성 및 유효성 검증 필요’ 등으로 회신된 19 항목 중 ‘리포퍼록사이드(과산화지질)’의 안전성 및 유효성 평가를 수행하였다.

연구 방법 리포퍼록사이드(과산화지질)에 대한 안전성 및 유효성을 체계적 문헌고찰을 통해 수행하였다. 동 평가의 핵심질문 PICO는 아래 표와 같다.

Patients (대상 환자) - 당뇨병 - 죽상동맥경화증 - 망막병증 - 간질환

Index test (중재검사) - 리포퍼록사이드(과산화지질) 검사 · 비색법

Comparators (비교검사) - 심혈관계 질환 관련 위험 예측 표지자 - 당뇨병 위험 예측 표지자 - 간기능 위험 예측 표지자

Outcomes (결과변수) - 유효성 · 예후예측 - 예후와의 관련성 - 예후 예측 정확성 - 위험도 예측 - 비교검사와의 상관성 · 치료방향 결정

체계적 문헌고찰은 위의 핵심질문을 토대로 국외 2개 DB와 국내 5개 DB를 검색하였다. 문헌선정은 미리 작성된 선정 및 배제기준에 따라 검색된 모든 문헌들에 대해 두 명 이상의 검토자가 독립적으로 시행하였고, 문헌의 질 평가는 두 명 이상의 검토자가 독립적으로 시행하여 의견합의를 했으며, 선택된 문헌 중 코호트 연구 2편에 대해 SIGN의 질 평가 도구로 평가하였다. 자료 추출은 미리 정해놓은 자료추출 양식을 활용하여 두 명 이상의 검토자가 각각 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치가 있을 경우 제3자와 함께 논의하여 합의하였다. 자료분석은 정량적 분석(quantitative analysis)이 가능할 경우 양적 분석(메타분석)을 수행하며 불가능할 경우 정성적(qualitative review) 분석방법을 적용하였다.

연구 결과 리포퍼록사이드(과산화지질)의 안전성 및 유효성을 평가하기 위하여 업데이트 체계적 문헌고찰에 최종 선정된 문헌은 총 19편(국내 2편, 국외 17편)이었다. 동 기술의 안전성 및 유효성에 대한 결과는 다음과 같다.

Ⅰ. 안전성 리포퍼록사이드(과산화지질)는 대상자의 혈액을 채취하여 체외에서 이루어지는 검사이며, 검체 채취 등의 과정으로 인체에 직접적인 위해를 가하지 않으므로 검사수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.

Ⅱ. 유효성 리포퍼록사이드(과산화지질)의 유효성은 총 19편(코호트 연구 2편, 진단법 평가연구 17편)의 문헌에 근거하여 예후 예측, 치료방향 결정의 지표를 통해 평가하였으며, 대상 환자군 별로 평가결과를 제시하였다.

1) 당뇨병 환자 제2형당뇨병 환자를 대상으로 잠재적 혈관성 위험 합병증에 대한 동 검사의 예후예측 정확성을 보고한 1편의 연구에서 중재검사의 예후예측 정확성은 민감도 100%, 특이도 88%, 양성예측도 87%, 음성예측도 100%, AUC 0.97로 보고되었다. 당뇨병 환자를 대상으로 비교검사와의 상관성을 보고한 연구는 총 16편이었으며, 이중 당뇨병 위험 예측 표지자인 HbA1/HbA1c를 비교검사로 한 연구는 15편, 공복혈당, 혈당 및 인슐린을 비교검사로 한 연구는 6편이었다. 전체 당뇨병 환자에서 HbA1/HbA1c와의 상관성은 상관계수 –0.13～0.56, 공복혈당 및 혈당과의 상관성은 상관계수 –0.001～0.74, 인슐린과의 상관성은 0.31, 0.81로 보고되었다.

2) 죽상동맥경화증 환자 죽상동맥경화증 환자를 대상으로 예후예측 관련 의료결과를 제시한 연구는 확인되지 않았다. 죽상동맥경화증 환자를 대상으로 중재검사와 심혈관계 위험지표 검사(트로포닌, 중성지방, (총)콜레스테롤, HDL)의 상관성을 보고한 연구는 3편이었다. 비교검사와의 상관성은 0.01～0.62로 보고되었다.

3) 망막병증 환자 망막병증 환자를 대상으로 리포퍼록사이드(과산화지질) 검사를 수행한 연구는 확인되지 않았다.

4) 간질환 간질환자를 대상으로 예후예측 관련 의료결과(예후예측 정확성, 예후와의 관련성, 위험도 예측)를 보고한 연구는 1편(중증의 급성 알콜성 간염환자 62명)이었다. 사망 관련 예후예측 정확성은 입원 시점에서 중재검사의 AUROC는 0.78, 입원 후 1주일 시점에서 0.84, 비교검사(크레아티닌, Lille model)는 각각 0.58, 0.74로 보고되었으며, 입원 중 사망 관련 위험 인자와 관련한 예후와의 관련성은 입원시점에서 중재검사의 임계치 ≥20.95 nmol/mL인 환자군이 그렇지 않은 군에 비해 생존율이 유의하게 낮았고, 입원 후 1주일 시점에서 중재검사의 임계치 ≥21.55 nmol/mL인 환자군이 그렇지 않은 군에 비해 생존율이 유의하게 낮은 것으로 보고되었다. 위험도 예측에 대하여 중재검사의 사망률에 대한 위험비(Hazard Ratio, HR)는 입원시점에서 1.09(95% CI: 1.04～1.15), 입원 후 1주일 시점에서 1.07(95% CI: 1.02～1.12)로 보고되었으며, 입원 후 1주일 시점에서 유일한 독립적 유전인자로 보고되었다. 또한, 비교검사의 경우 입원 시점에서 혈청 크레아티닌의 사망률에 대한 위험비가 3.76(95% CI: 1.70～7.16)으로 보고되었으며, 입원 시점과 입원 후 1주일 시점의 차이에 대한 Lille model은 7.55(95% CI: 1.35～42.09)로 보고되었다.

결론 및 제언 리포퍼록사이드(과산화지질)의 안전성 및 유효성 평가와 관련하여, 문헌검토 결과 당뇨병 환자 및 간 질환자를 대상으로 동 검사의 예후예측 정확성을 보고한 각각 1편의 연구가 확인되었으며, 중재검사와 HbA1/HbA1c, 혈당/공복혈당, 인슐린과의 상관성을 보고한 16편의 연구 중 8편의 연구에서 중증도 이상의 상관성을 보고하였다. 그러나, 망막병증 환자를 대상으로 한 연구가 확인되지 않았고 죽상경화증의 경우 심혈관계질환의 위험예측 지표로 임상에서 가장 중요시 고려되고 있는 저밀도 지질 단백(Low Density Lipoprotein, LDL) 지표와의 상관성 결과를 제시한 연구결과가 확인되지 않아 해당 질환에서 동 검사의 유효성에 대한 판단이 어려웠다. 따라서 동 검사의 안전성에는 문제가 없으나, 유효성을 입증하기에는 아직은 연구결과가 부족하므로 관련 1차 연구 축적 등을 통해 환자를 대상으로 한 임상적 유용성을 확증하는 연구가 더 필요하다고 판단되며, 이러한 연구결과가 축적된 이후 동 기술의 유효성 여부에 대해 추후 명확히 할 필요성이 있다고 판단된다.

주요어 리포퍼록사이드, 과산화지질, 안전성, 유효성, 체계적 문헌고찰

Safety and effectiveness assessment of Lipoperoxide (Lipid peroxidation)

Background and Objective The Preliminary Reimbursement Division of the Health Insurance Review and Assessment Service conducted an assessment of the safety and effectiveness of “Lipoperoxide (LPO; Lipid peroxidation),” which was one of 19 non-reimbursable items proposed for review by relevant academic societies.

Method The safety and effectiveness of LPO were assessed through a systematic review. The following Patients, Index text, Compators, and Outcomes (PICO) framework was used.

Patients - Patients with diabetes mellitus (DM) - Patients with atherosclerosis - Patients with retinopathy - Patients with liver disease

Index test - LPO test · Colorimetry

Comparators - Cardiovascular disease-related risk predictive markers - DM risk predictive markers - Liver function predictive markers

Outcomes - Effectiveness · Prognostic prediction - Relationship with prognosis - Accuracy of prognostic prediction - Risk prediction - Correlation with comparator · Treatment decision

For the systematic review, literature searches of two international databases and five Korean databases were conducted using the above PICO strategy. Literature selection was performed independently by two or more reviewers according to predefined inclusion and exclusion criteria. The quality of the selected literature was independently evaluated by two or more reviewers using the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) quality assessment tool. Data extraction was conducted independently by two or more reviewers using predefined extraction forms, and disagreements were resolved through discussion with a third reviewer. Data were analyzed using quantitative methods (meta-analysis) where possible, and a qualitative review was conducted where meta-analysis was not feasible.

Results A total of 19 studies (2 Korean, 17 non-Korean) were selected for the systematic review to assess the safety and effectiveness of LPO. The safety and effectiveness results are as follows.

Ⅰ. Safety Given that LPO is a test performed on blood samples obtained from the patient and thus does not pose any direct harm to the human body, the Subcommittee determined the test to have no safety concerns.

Ⅱ. Effectiveness The effectiveness of LPO was assessed based on prognosis prediction and the impact on treatment decision as reported in 19 studies (2 cohort studies, 17 diagnostic evaluation studies). The results were presented for each patient group.

1) Patients with DM In one study reporting the accuracy of prognostic prediction for potential vascular complications in patients with type 2 DM, the test was reported to have a sensitivity of 100%, specificity of 88%, positive predictive value (PPV) of 87%, negative predictive value (NPV) of 100%, and an AUC of 0.97. Furthermore, 16 studies reported a correlation between LPO levels and various DM risk prediction markers, including HbA1/HbA1c (15 studies) and fasting glucose, blood glucose, and insulin levels (6 studies).

Across the entire DM patient population, the LPO test correlated with HbA1/HbA1c (–0.13–0.56), fasting glucose and blood glucose levels (–0.001–0.74), and insulin levels (0.31 and 0.81).

2) Patients with atherosclerosis None of the studies reported data on prognostic prediction for patients with atherosclerosis. In total, 3 studies examined the correlation between LPO and cardiovascular risk markers such as troponin, triglycerides, total cholesterol, and high-density lipoproteins (HDL), with correlation coefficients ranging from 0.01–0.62.

3) Patients with retinopathy None of the studies conducted LPO tests for patients with retinopathy.

4) Patients with liver disease Only 1 study reported data on the prognostic prediction (accuracy of prognostic prediction, relevance to prognosis, risk prediction) in patients with liver diseases (62 patients with severe acute alcoholic hepatitis). Regarding the accuracy of mortality prediction, LPO had an area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) of 0.78 at admission and 0.84 at one week after admission. The comparators (creatinine, Lille model) had an AUROC of 0.58 and 0.74, respectively. Patients with LPO levels ≥20.95 nmol/mL on admission had significantly reduced survival rates compared to those with lower LPO levels. Similarly, patients with LPO levels ≥21.55 nmol/mL one week after admission had significantly lower survival rates.

For risk prediction with the index text, the hazard ratio (HR) for mortality was 1.09 (95% confidence interval [CI]: 1.04 – 1.15) on admission and 1.07 (95% CI: 1.02 – 1.12) one week after admission. LPO was the only independent genetic marker at one week after admission. For the comparators, the HR for mortality on admission for serum creatinine was 3.76 (95% CI: 1.70 – 7.16), and the Lille model showed a HR of 7.55 (95% CI: 1.35 – 42.09) between admission and one week after admission.

Conclusion and Recommendations Regarding the safety and effectiveness of the LPO test, 1 study evaluated its prognostic accuracy for patients with DM, while another study evaluated it for patients with liver disease. Among the 16 studies reporting the correlation between LPO and HbA1/HbA1c, blood glucose/fasting glucose levels, and insulin levels, 8 studies revealed a moderate or stronger correlation. However, no studies focused on patients with retinopathy. Furthermore, no studies reported correlation results between LPO and low-density lipoprotein (LDL) for atherosclerosis, despite LDL being the most critical marker for cardiovascular risk assessment in clinical practice. Thus, the effectiveness of the test for these diseases could not be determined.

Therefore, although there are no safety concerns regarding the LPO test, current research is insufficient to establish its effectiveness. Further primary studies are needed to substantiate the clinical utility of the test in various patient populations. The effectiveness of the test should be re-assessed based on the data obtained from these additional studies.

Key Words: Lipoperoxide, lipid peroxidation, safety, effectiveness, systematic review