자기공명영상유도하 고강도초음파집속술 [자궁근종]과 초음파유도하 고강도초음파집속술 [자궁근종, 자궁선근증]의 안전성 및 유효성 평가

Abstract

평가배경 고강도초음파집속술(high-intensity focused ultrasound, 이하 HIFU)은 체외 초음파를 이용하여 병변의 응고괴사를 유도하는 비침습적 치료법으로 영상유도 방법에 따라 자기공명영상유도하 HIFU(magnetic resonance image guided HIFU, 이하 MRgHIFU)와 초음파유도하 HIFU(ultrasound sonography guided HIFU, 이하 USgHIFU)로 구분된다. 본 평가는 MRgHIFU[자궁근종]과 USgHIFU[자궁근종, 자궁선근증]이 국내 건강보험권 도입 이후 축적된 문헌근거를 바탕으로 안전성 및 유효성을 재평가하여 합리적인 급여기준 설정에 필요한 의학적 근거자료를 마련하고자 한다.

위원회 운영 총 4인으로 구성된 소위원회는 2019년 4월부터 2019년 8월까지 약 5개월간 총 4회의 소위원회 운영을 통해 PICO 및 검색어, 선택배제기준 등을 결정하고, 근거 및 권고수준 등급 등을 최종 평가하였다. 2019년 연구기획관리위원회(2019.10.11.)에서는 자기공명영상유도하 고강도초음파집속술 [자궁근종]과 초음파유도하 고강도초음파집속술 [자궁근종, 자궁선근증]의 안전성 및 유효성 평가 결과를 최종 심의하였다.

평가 목적 및 방법 MRgHIFU[자궁근종]과 USgHIFU[자궁근종, 자궁선근증]에 대한 안전성 및 유효성은 업데이트 체계적 문헌고찰을 이용하여 문헌적 근거를 검토하였다. 체계적 문헌고찰에 사용된 PICO-TS는 [표 1]과 같다. 체계적 문헌고찰은 핵심질문을 작성하여 국외 3개 DB와 국내 4개 DB를 검색하였다. 문헌선정은 미리 작성된 선정 및 배제기준에 따라 검색된 모든 문헌들에 대해 두 명의 검토자가 독립적으로 시행하였고, 모두 2단계의 문헌선택과정을 거쳤다. 문헌의 비뚤림 위험 평가는 두 명의 검토자가 독립적으로 시행하여 의견합의를 했으며, 무작위 임상시험(RCT)은 Cochrane의 Risk of Bias, 코호트연구는 ROBANS ver 2.0로 평가하였다. 자료 추출은 미리 정해놓은 자료추출 양식을 활용하여 두 명의 검토자가 각각 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치가 있을 경우 제 3자와 함께 논의하여 합의하였다. 자료분석은 양적 분석(quantitative analysis)이 불가능하여 질적 검토(qualitative review) 방법을 적용하였다. 마지막으로 GRADE 방법에 따라 합성결과의 근거수준을 평가하였다.

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평가 결과 기존 신의료기술평가 범위를 준용하여 신의료기술평가에 포함되어 신의료기술로 인정된 사용장비(MRgHIFU: ExAblate 모델(Insightec사), USgHIFU: JC모델(Chongqing사), FEP-BY02 모델(Beijing사))를 이용한 경우로 평가범위를 제한하였다. 평가 결과는 영상장비 유도방법에 따라 MRgHIFU[자궁근종]과 USgHIFU[자궁근종, 자궁선근증]으로 구분하여 제시하였다.

Ⅰ. 자기공명영상유도하 고강도초음파집속술[자궁근종] 자기공명영상유도하 고강도초음파집속술[자궁근종] 선정문헌은 총 32편(RCT 1편, 코호트연구 3편, 증례연구 28편)이었다. 자기공명영상유도하 고강도초음파집속술[자궁근종]의 안전성은 총 31편(RCT 1편, 코호트연구 2편, 증례연구 28편)으로 시술관련 합병증을 평가하였다. 1편의 RCT 연구에서 시술 중 통증의 경우 무치료군에 비해 발생사례가 통계적으로 유의하게 더 높다고 보고하고 있으나 시술 이후 새롭게 발생하였거나 중대한 합병증의 경우 발생사례가 없다고 보고하고 있었다. 1편의 코호트 연구(FIRSTT 연구)에서 전체합병증 발생 및 중증합병증 발생을 MRgHIFU와 자궁동맥색전술(uterine artery embolization, 이하 UAE)에 대해 비교한 결과, 두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다. 또 다른 1편의 코호트 연구에서 MRgHIFU군과 UAE군을 비교하였으나 두 군 모두 시술관련 합병증 발생보고가 없다고 하였다. 증례연구 28편에서 MRgHIFU 시술로 인한 합병증 발생은 대부분 통증, 열감 등 경증이거나 발생사례가 없는 것으로 나타났다. 1편의 연구(Han 등(2017))에서 재입원이 필요한 장천공과 신경손상 사례를 1건 보고하고 있었지만 이는 시술 혹은 기기의 오류로 발생한 것은 아니라고 기술하고 있다. 자기공명영상유도하 고강도초음파집속술[자궁근종]의 유효성은 총 3편(RCT 1편, 코호트연구 2편)으로 근종(종양) 크기변화, 증상개선, 재시술률을 평가하였다. 비교문헌 3편(RCT 1편, 코호트연구 2편)에서 비관류용적률을 이용하여 MRgHIFU의 근종크기 변화를 추적 관찰한 결과, 3편에서 모두 시술 전보다 시술 후 감소하였다. 증상개선은 증상점수(symptom severity score, SSS), 통증점수(VAS, MPQ total score)를 이용하여 감소한 정도를 비교하거나 삶의 질로서 증상개선 효과를 평가하였다. MRgHIFU군의 증상점수는 3편의 연구에서 비교시술군과 비교했을 때 시술 후 추적기간 동안 통계적으로 보다 크게 개선이 되지는 않았지만, 모든 비교연구에서 시술 후 증상점수가 낮아지는 것으로 나타나 MRgJIFU 시술이 자궁근종 환자의 증상개선에 효과가 있는 것을 알 수 있다. MRgHIFU군의 삶의 질 개선은 3편의 연구에서 비교시술군과 비교했을 때 일반적인 삶의 질과 건강관련 삶의 질 모두 통계적으로 더 크게 개선이 이루어지지는 않았으나 시술 후 모둔 MRgHIFU군에서 삶의 질 점수가 향상된 것으로 나타나 MRgHIFU 시술이 자궁근종 환자의 증상개선에 효과가 있는 것을 알 수 있다. MRgHIFU군의 통증 점수는 1편의 연구에서 6, 12개월 MRgHIFU군의 통증점수가 UAE군보다 유의하게 높았고, 24개월은 두 군간 통증점수 차이가 유의하지 않았다. 그러나 시술 전에 비해 시술 후 통증점수가 낮아지는 것으로 나타나 MRgHIFU 시술이 자궁근종 환자의 통증 증상 개선에 효과가 있는 것으로 알 수 있다. MRgHIFU 시술 후 일상생활로 복귀하는데 걸리는 시간은 1편의 연구에서 UAE군보다 통계적으로 더 유의하게 짧은 것으로 나타나 회복이 빠른 시술임을 알 수 있다. 재시술률은 비교연구 3편(RCT 1편, 코호트연구 2편)에서 추적관찰 기간 동안 자궁근종으로 인해 추가시술을 받았는지 평가한 결과, 시술 후 12개월까지(RCT 1편) 재시술이 발생하지 않았으나 24개월 이상 추적 관찰시 UAE군보다 재시술률이 유의하게 높았다. GRADE 결과, GRADE 결과, 중요도가 매우 핵심적(Critical)으로 평가된 결과 항목 중 시술관련 합병증, 근종(종양)크기 변화, 증상개선(증상점수, 삶의 질), 재시술률의 근거수준에 대해 RCT연구는 ‘Moderate’, 코호트 연구는 ‘Very Low’로 평가되었다. 중요도가 핵심적(Critical)으로 평가된 결과 항목 중 통증은 근거수준이 ‘Very Low’로 평가되었다. 중요도가 ‘중요하지만 핵심적이지 않은(Important but not critical)’으로 평가된 결과 항목인 일상생활복귀는 근거수준이 ‘Very Low’로 평가되었다.

Ⅱ. 초음파유도하 고강도초음파집속술[자궁근종, 자궁선근증] 초음파유도하 고강도초음파집속술[자궁근종, 자궁선근증] 선정문헌은 총 26편(코호트연구 1편, 증례연구 25편)이었다. 초음파유도하 고강도초음파집속술[자궁근종, 자궁선근증]의 안전성은 총 26편(코호트연구 1편, 증례연구 25편)으로 시술관련 합병증을 평가한 결과, 영구적 손상이나 치명적인 심각한 수준의 부작용을 보고한 문헌은 없었다. 자궁근종에 대한 USgHIFU의 유효성은 코호트연구 1편으로 평가하였고, 근종(종양)크기 변화와 증상개선에서 경피적 초단파 소작술과 유의한 차이가 없었다. 자궁선근증에 대한 USgHIFU의 유효성을 보고한 문헌은 없었다. 자궁근종에 대한 USgHIFU의 GRADE는 코호트연구 1편으로 시행하였고, 시술관련 합병증, 근종(종양)크기 변화 항목의 비관류용적률과 축소율, 증상개선 항목의 증상정도점수 결과지표의 근거수준은 ‘Low’로 평가되었다.

결론 자기공명영상유도하 고강도초음파집속술 [자궁근종]과 초음파유도하 고강도초음파집속술 [자궁근종, 자궁선근증]의 소위원회는 현재 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 소위원회는 고강도초음파집속술의 중재시술군이 시술 전에 비해 시술 후 결과지표가 유의하게 개선된 것에 대해 해당기술의 임상적 의의가 있다고 하였다. 또한 도입 초기 시술자의 미숙으로 인해 합병증이 일부 발생하였으나 당시 중증으로 보고된 합병증이 현재는 경증 합병증으로서 임상지침을 준수할 경우 충분히 방지할 수 있는 수준이므로 현재 고강도초음파집속술의 안전성에 문제가 없다고 의견을 제언하였다. 이에 자궁근종 환자를 대상으로 한 “자기공명영상유도하 고강도초음파집속술”, 자궁근종 및 자궁선근증을 대상으로 한 “초음파유도하 고강도초음파집속술”은 평가결과 비록 선정문헌의 근거수준은 낮으나, 안전성에는 문제가 없고, 시술 후 증상이 개선된 효과를 보이고 있으므로 자궁의 기능을 보존하는 비침습적 시술로서 임상적으로 의미가 있다고 결론 내렸다. 의료기술재평가위원회는 “자기공명영상유도하 고강도초음파집속술 [자궁근종]과 초음파유도하 고강도초음파집속술 [자궁근종, 자궁선근증]”에 대해 소위원회 검토결과가 타당하다고 심의하였다(2019.10.11.).

주요어 자궁근종, 자궁선근증, 고강도초음파집속술, 의료기술 재평가, 체계적 문헌고찰

Safety and Effectiveness assessment of Magnetic Resonance Image-Guided High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) (Uterine Fibroids) and Ultrasound Sonography-Guided HIF (Uterine Fibroids, Adenomyosis)

▢ Background High-intensity focused ultrasound (HIFU) is a non-invasive treatment that uses extracorporeal ultrasound to induce coagulation necrosis of lesions. It is categorized into magnetic resonance image-guided HIFU (MRgHIFU) and ultrasound sonography-guided HIFU (USgHIFU) based on the imaging method. This evaluation aims to reassess the safety and effectiveness of MRgHIFU for uterine fibroids and USgHIFU for uterine fibroids and adenomyosis, based on the accumulated literature since the introduction of health insurance in Korea, to provide medical evidence for setting rational benefit standards.

▢ Committee Operations The subcommittee, which consisted of four members, convened four times over a 5-month period from April 2019 to August 2019 to determine the PICO(Population, Intervention, Comparison(s) and Outcome), search terms, and exclusion criteria, followed by a final assessment of the evidence and level of recommendation. On October 11, 2019, the Research Planning and Management Committee reviewed the final results of the safety and effectiveness assessment of MRgHIFU for uterine fibroids and USgHIFU for uterine fibroids and adenomyosis.

▢ Objectives and Methods The safety and efficacy of MRgHIFU (uterine fibroids) and USgHIFU (uterine fibroids, adenomyosis) were reviewed using an updated systematic review of the literature. Table 1 illustrates the PICO-TS used in the systematic review. The systematic review was conducted by formulating key questions and searching three international and four domestic databases. The literature selection was conducted independently by two reviewers for all retrieved articles based on pre-written inclusion and exclusion criteria, all of which underwent a two-stage literature selection process. The risk of bias in the literature was assessed by two reviewers independently and by consensus, using Cochrane’s Risk of Bias for randomized clinical trials (RCTs) and Risk of Bias Assessment Tool for Nonrandomized Studies ver. 2.0(ROBANS ver 2.0) for cohort studies. Data extraction was independently conducted by two reviewers using a predefined format. Any disagreements were resolved through discussion with a third reviewer. As quantitative analysis was not possible, a qualitative review method was performed. Finally, the GRADE method was used to assess the level of evidence of the synthesized results.

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▢ Results The scope of the assessment was limited to the use of devices that have been included in the New Health Technology Assessment and recognized as new health technologies (MRgHIFU: ExAblate model [Insightec], USgHIFU: JC model [Chongqing], and FEP-BY02 model [Beijing]. The assessment results were divided into MRgHIFU for uterine fibroids and USgHIFU for uterine fibroids and adenomyosis, according to the imaging device guidance method.

Ⅰ. MRgHIFU (uterine fibroids) A total of 32 studies (one RCT, three cohort studies, and 28 case studies) were selected for MRgHIFU (uterine fibroids). A total of 31 studies (one RCT, two cohort studies, and 28 case studies) evaluated the safety of MRgHIFU (uterine fibroids) based on procedure-related complications. One RCT reported a statistically significant higher rate of pain during the procedure compared to no treatment; however, no new or serious complications were reported after the procedure. One cohort study (the FIRSTT study) compared overall and serious complications between patients treated with MRgHIFU and uterine artery embolization (UAE), reporting no significant difference between the two groups. Another cohort study compared MRgHIFU to UAE, with no reports of procedure-related complica