경동맥방사선색전술의 안전성 및 유효성 재평가

Abstract

평가배경 경동맥방사선색전술(Transarterial Radioembolization, TARE)은 외과적 절제 및 국소치료가 불가능하거나, 항암화학요법에 실패한 원발성 또는 전이성 간암 환자를 대상으로 방사성동위원소를 포함하는 미세구(microsphere)를 간동맥으로 주입하여 체내 방사선 조사를 통해 종양을 치료하는 방법이다. 본 기술은 2010년 신의료기술로 인정되어 비급여로 등재되었다.

위원회 운영 총 5인으로 구성된 소위원회는 2019년 4월부터 2019년 7월까지 약 4개월에 걸쳐 총 4회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 시술을 평가하고 검토결과를 제출하였다.

평가 목적 및 방법 경동맥방사선색전술의 안전성 및 효과성의 근거를 평가하기 위하여 체계적 문헌고찰을 실시하였다. 자세한 연구방법은 아래와 같으며, 모든 평가방법은 연구목적을 고려하여 “경동맥방사선색전술에 대한 안전성 및 유효성 평가 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 심의를 거쳐 확정하였다. 체계적 문헌고찰은 위의 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌선정 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 문헌의 비뚤림 위험 평가는 RoBANS를 사용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하여 의견합의를 이루었다. 자료추출은 미리 정해놓은 자료추출 양식을 활용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치가 있을 경우 제 3자와 함께 논의하여 합의하였다. 자료 분석은 정량적 분석(quantitative analysis)이 가능할 경우 양적 분석(메타분석)을 수행하였고 불가능한 경우 정성적(qualitative review) 분석을 적용하였다.

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평가 결과 평가에 활용된 문헌은 총 18편이며, 사전에 논의된 프로토콜에 따라 국내/외 데이터베이스를 검색한 결과 16편의 문헌이 선택되었고 신의료기술평가 당시 활용된 문헌 2편이 포함되었다.

안전성 경동맥화학색전술과 비교한 6편의 연구 중 시술관련 30일 이내 사망률을 보고한 2편의 문헌에서 두 군 모두 30일 이내 사망이 발생하지 않았다. 부작용 및 합병증은 5편의 문헌에서 보고하였는데 2편의 무작위 임상시험연구와 1편의 전향적 코호트연구에서는 3등급 이상 독성 발생에서 두 군간 차이가 없다고 보고하였다. 1편의 비무작위 임상시험연구와 1편의 전향적 코호트연구에서는 오심/구토, 피로, 통증 등 일부 부작용 발생률이 경동맥방사선색전술에서 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 소라페닙과 비교한 2편의 무작위 임상시험연구에서는 시술관련 30일 이내 사망률은 보고하지 않았고 부작용 및 합병증에 대해서만 보고하였다. 총 408명의 경동맥방사선색전술군에서 3등급 이상의 방사선간염 2건(1.5%), 방사선폐렴 1건(<1%)이 발생하였다. 간동맥색전술과 비교한 1편의 무작위 임상시험연구에서는 부작용 및 합병증에 대해 보고하였다. 간동맥색전술군에서 1건(20%)의 담낭염이 발생하였고 이로 인해 입원기간이 증가하여 경동맥방사선색전술군의 입원기간이 유의하게 짧은 것으로 보고하였다(p=0.024). 항암화학요법과 경동맥방사선색전술의 병용치료와 항암화학요법 단독치료를 비교한 3편의 무작위 임상시험연구 중 1편에서만 시술 관련 30일 이내 사망에 대해 보고하였고 두 군 모두 시술 관련 30일 이내 사망은 발생하지 않았다. 부작용 및 합병증에 대해서는 3편의 무작위 임상시험연구 중 1편의 문헌에서 경동맥방사선색전술을 받은 507명 중 4명(1%)에서 방사선간염이 발생하였다고 보고하였다. 해당 문헌에서는 치료관련 사망이 경동맥방사선색전술 병용치료군에서 8건, 항암화학요법 단독치료군에서 3건 발생하였다고 보고하였다. 소라페닙과 경동맥방사선색전술의 병용치료와 소라페닙 단독치료를 비교한 1편의 무작위 임상시험연구에서 부작용 및 합병증으로 3등급 이상 독성 발생률을 보고하였고 두 군간 유의한 차이를 보이는 항목은 없는 것으로 보고하였다.

유효성 원발성 간암환자를 대상으로 경동맥화학색전술과 비교한 연구 중 1편의 비무작위 임상시험연구에서 1년, 2년, 3년 시점의 생존율을 보고하였고 경동맥방사선색전술군에서는 59%, 40%, 31%, 경동맥화학색전술군에서는 64%, 36%, 11%로 보고되었다. OS 생존기간에 대해 보고한 5편의 문헌 중 2편의 무작위 임상시험연구와 1편의 비무작위 임상시험연구에서는 두 군간 Overall survival 기간에 차이가 없다고 보고하였고 1편의 전향적 코호트에서는 경동맥화학색전술군이, 다른 1편의 전향적 코호트에서는 경동맥방사선색전술군이 생존기간이 유의하게 긴 것으로 보고하였다. 객관적 반응률은 Best response 기준으로 반응률 및 진행률을 보고한 무작위 임상시험연구 1편에 따르면 경동맥방사선색전술의 ORR 및 DCR은 30.8%, 77%이었고 경동맥화학색전술의 ORR 및 DCR은 13.3%, 73.3%로 보고되었다. 무작위 임상시험연구가 아닌 4편의 문헌을 메타분석한 결과 ORR(p=0.11) 및 DCR(p=1.00) 모두 두 군간 차이는 없었다. 종양진행까지의 시간은 무작위임상연구 1편에서는 경동맥방사선색전술이 26개월 이상(중앙값이 추적 기간 내 관찰되지 않음), 경동맥화학색전술은 6.8개월로 경동맥방사선색전술에서 유의하게 긴 것으로 보고하였고(p=0.0012), 1편의 무작위 임상연구 및 1편의 비무작위 임상연구에서는 두 군간 유의한 차이가 없는 것으로 보고하였다. 삶의 질은 1편의 무작위 임상연구에서 두 군간 초기 신체적 기능 점수에 차이가 있었지만(p=0.04) 이후 12주간 신체적 기능, 전반적 점수에서 차이가 없었다고 보고하였다. 원발성 간암환자를 대상으로 경동맥방사선색전술과 소라페닙을 비교한 문헌은 2편으로 모두 무작위 임상시험연구 문헌이었다. 생존율은 두 문헌에서 각각 Hazard ratio(95% CI, p-value)가 1.12(0.9-1.4, p=0.36)와 1.15(0.94-1.41, p=0.18)로 두 군간 유의한 차이가 없는 것으로 보고하였다. 두 문헌에서 제시한 OS 및 PFS 생존기간을 양적으로 합성한 결과 이질성은 없었으며 OS의 경우 경동맥방사선색전술군이 약 1.9개월 유의하게 생존기간이 짧았고(p=0.04) PFS 생존기간에는 유의한 차이가 없었다(p=0.98). 객관적 반응률은 경동맥방사선색전술군에서 16.5~19% 소라페닙군에서 1.7~12%로 나타나 경동맥방사선색전술군이 더 높았고(I2=86%, OR 3.03, 95% CI 1.91-4.80, p<0.0001) 질병조절률은 41.8~68%, 42.7~78%로 두 군간 차이가 없는 것으로 나타났다(I2=0%, OR 0.90, 95% CI 0.64-1.27, p=0.56). 종양진행까지의 시간은 1편의 문헌에서 HR 0.88(95% CI 0.7-1.1, p=0.29)로 보고하여 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 삶의 질에 대해 보고한 1편의 문헌에서 경동맥방사선색전술군이 전반적 삶의 질 점수가 유의하게 좋았으며 두 군간 차이는 시간이 지남에 따라 증가하여 경동맥방사선색전술군의 삶의 질이 더 좋은 것으로 보고하였다. 전이성 간암(신경내분비암) 환자를 대상으로 경동맥방사선색전술과 경동맥화학색전술을 비교한 1편의 전향적 코호트연구에서 생존기간, 국소치료효과 및 질병진행을 보고하였다. OS 생존기간의 중앙값이 경동맥방사선색전술군에서 17.7개월, 경동맥화학색전술군에서 25개월인 것으로 보고하였으며, PFS 생존기간의 중앙값은 경동맥방사선색전술군에서 14개월, 경동맥화학색전술군에서 18개월인 것으로 보고하였다. ORR 및 DCR은 3, 6, 12, 18, 24개월 시점별로 제시하였고 경동맥방사선색전술의 CR은 6.7~13.3%, PR은 33.3~93.3%, ORR은 46.6~100%, DCR은 53.3~100%이었고, 경동맥화학색전술의 CR은 0~10.7%, PR은 39.3~100%, ORR은 64.3~100%, DCR은 67.9~100%이었다. 전이성 간암(신경내분비암)환자를 대상으로 간동맥색전술과 비교한 1편의 무작위 임상시험연구에서 국소치료효과에 대해 보고하였다. ORR이 3개월 시점에서는 경동맥방사선색전술군에서 0%, 간동맥색전술군에서 100%로 유의하게 차이가 있었으나(p=0.0022) 6개월 시점에서는 33.3%, 80%로 두 군간 유의한 차이가 없다고 보고하였다(p=0.24). 전이성 간암(결장직장암)환자를 대상으로 경동맥방사선색전술과 항암화학요법의 병용치료와 항암화학요법 단독치료를 비교한 3편의 무작위 임상시험연구 문헌 중 2편에서 두 군간 생존율에 차이가 없다고 보고하였고(n=1,103, HR 1.04, 95% CI 0.90-1.19, p=0.61; n=44, HR 0.92, 95% CI 0.47-1.78, p=0.8), 1편의 문헌에서는 경동맥방사선색전술 병용치료군에서 유의하게 생존율이 높은 것으로 보고하였다(n=21, HR 0.33, 95% CI 0.12-0.91, p=0.025). OS 생존기간 중앙값은 3편의 문헌에서 병용치료군은 10~29.4개월로 보고되었고 항암화학요법 단독치료군은 7.3~23.3개월로 보고되었으며, PFS 생존기간 중앙값은 1편의 문헌에서 병용치료군이 11개월, 단독치료군이 10.3개월로 보고되었다. 3편 모두에서 국소치료효과 및 질병의 진행에 대해 보고하였고 메타분석 결과 ORR은 병용치료군에서 유의하게 높았고(I2=64%, OR 1.65, 95% CI 1.28-2.12, p<0.0001), DCR은 두 군간 유의한 차이는 없었다(I2=84%, OR 1.26, 95% CI 0.89-1.78, p=0.19). 종양진행까지의 시간은 2편의 문헌에서 보고하였는데 1편에서 병용치료군 5.5개월, 단독치료군 2.1개월(HR 0.38, 95% CI 0.20-0.72, p=0.003)로, 1편에서 병용치료군 18.6개월, 단독치료군 3.6개월(p<0.0005)로 보고하여 병용치료군이 유의하게 종양진행까지의 시간이 긴 것으로 나타났다. 삶의 질은 1편의 문헌에서 보고하였는데 baseline, 2-3개월, 6개월, 12개월, 24개월 시점의 삶의 질을 측정한 결과 2-3개월 시점은 경동맥방사선색전술군의 삶의 질이 유의하게 낮았으나(p=0.038) 해당 시점을 제외한 모든 시점의 삶의 질이 두 군간 차이가 없었다.

결론 경동맥방사선색전술 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 원발성 또는 전이성 간암환자를 대상으로 경동맥방사선색전술의 안전성 및 유효성 결과를 다음과 같이 제시한다. 원발성 간암에서 경동맥방사선색전술과 경동맥화학색전술을 비교한 결과 안전성 지표인 시술관련 30일 이내 사망률 및 부작용 및 합병증이 유사하였다. 유효성 지표인 생존율, 생존기간, 객관적 반응률 및 질병조절률, 종양진행까지의 시간, 삶의 질이 전반적으로 유사하였으나 일부 문헌에서 경동맥방사선색전술의 객관적 반응률 및 질병조절률이 높고, 종양진행까지의 시간을 늘리는 것으로 보고하였다. 이에 소위원회에서는 원발성 간암환자에서 경동맥방사선색전술은 경동맥화학색전술과 비교하여, 일부 유효성 지표에서 더 우월한 것으로 나타났으나 전반적인 안전성 및 유효성에서는 큰 차이가 없는 것으로 판단하였다. 원발성 간암에서 경동맥방사선색전술과 소라페닙을 비교한 결과 안전성 지표인 부작용 및 합병증이 유사하였고, 유효성 지표인 생존율, 질병조절률, 종양진행까지의 시간, 삶의 질이 유사하였다. 원발성 간암환자에서 객관적 반응률 및 삶의 질이 경동맥방사선색전술군이 높고, 전반적인 생존기간은 소라페닙군이 다소 긴 듯이 보였다. 소위원회에서는 적절한 환자군의 선정 등 문헌간 이질성을 고려한 추가적인 근거가 필요해 보이고, 원발성 간암환자에서 경동맥방사선색전술과 소라페닙을 비교 선택하는 경우 생존기간 및 삶의 질을 각각 고려할 필요가 있다고 판단하였다. 원원발성 간암에서 경동맥방사선색전술과 소라페닙 병용치료와 소라페닙 단독치료를 비교한 결과 부작용 및 합병증이 유사하였으나, 소위원회에서는 원발성 간암환자에서 경동맥방사선색전술과 소라페닙의 병용치료가 소라페닙 단독치료와 비교한 문헌의 근거수준이 낮고 문헌 수가 부족하므로 안전성 평가가 어렵다고 판단하였다. 신경내분비 종양 전이성 간암에서 경동맥방사선색전술과 경동맥화학색전술을 비교한 결과 안전성 지표인 시술관련 30일 이내 사망률 및 부작용 및 합병증이 유사하였고 유효성 지표인 생존기간, 반응률 및 질병진행률이 유사하였다. 그러나 이러한 결과는 근거 수준이 높지 않은 1편의 문헌에서 보고된 결과이므로, 소위원회에서는 신경내분비 종양 전이성 간암에서 경동맥방사선색전술은 경동맥화학색전술과 비교하여 근거가 부족하므로 평가가 어렵다고 판단하였다. 신경내분비 종양 전이성 간암에서 경동맥방사선색전술과 간동맥색전술을 비교한 결과 부작용 및 합병증이 유사하였고 유효성 지표인 객관적 반응률이 유사하였다. 그러나 이러한 결과는 표본의 크기가 작은 1편의 문헌에서 보고된 결과이며 유효성 결과를 충분히 보고하지 않았으므로, 소위원회에서는 신경내분비 종양 전이성 간암에서 경동맥방사선색전술이 간동맥화학색전술과 비교하여 안전성 및 유효성을 평가하기 어렵다고 판단하였다.결장직장암 전이성 간암에서 경동맥방사선색전술과 항암화학요법 병용치료와 항암화학요법 단독치료를 비교한 결과 시술관련 30일 이내 사망률 및 부작용 및 합병증이 유사하였고, 유효성 지표 중 객관적 반응률에서는 우세하였으나, 생존기간, 질병조절률, 종양진행까지의 시간, 삶의 질은 유의한 차이가 없었다. 이에 소위원회에서는 결장직장암 전이성 간암환자에서 경동맥방사선색전술과 항암화학요법 병용치료는 항암화학요법 단독치료에 비해 현재로서는 유효성에서 우월하다는 임상적 근거는 부족하다고 판단하였다. 위 결론을 종합하여 경동맥방사선색전술 소위원회는 현재 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 원발성 또는 전이성 간암에서 경동맥방사선색전술과 다른 치료와 비교한 결과 안전성은 전반적으로 용인되는 수준이었다. 그러나 유효성에 대해서는 근거가 부족하여 현재로서는 판단할 수 없다고 평가하였다. 의료기술재평가위원회는 “경동맥방사선색전술”에 대해 소위원회 검토결과가 타당하다 고 심의하였다(2019.9.20.).

Assessment background Transarterial radioembolization (TARE), which uses irradiation inside the body by injecting microspheres including radioisotopes into the hepatic artery, is a procedure used to treat tumor in patients with primary or metastatic liver cancer who cannot be treated by surgical resection or local treatment or failed chemotherapy. This technique was recognized as a new health technology in 2010 and has been registered as a non-coverage item.

Committee operation A subcommittee consisting of five members held a total of four subcommittee sessions over a 4-month period between April and July 2019 to submit the results of assessment and review of this procedure based on literary evidence.

Assessment objectives and methods A systematic literature review was performed to assess the evidence for the safety and effectiveness of TARE. Detailed study methods were as follows and all assessment methods were established through review and approval by the “TARE Safety and Effectiveness Assessment Subcommittee” (hereinafter the Subcommittee) with consideration for the study objectives. For systematic literature review, five Korean and three foreign databases were searched based on the key question above. Two reviewers independently screened and selected the articles according to the selection and exclusion criteria. Risk of bias assessment was performed independently by two reviewers using RoBANS until an agreement was reached. Data were extracted independently by two reviewers using pre-determined format. If there was a disagreement between the reviewers, such cases were discussed with a third party to reach an agreement. Meta-analysis was performed when quantitative analysis was possible and qualitative review was applied when otherwise.

Table 1-1 Details of PICO-TS Item Detail Patients Primary liver cancer Metastatic liver cancer Intervention Transarterial radioembolization (TARE) Comparators Anticancer chemotherapy Transarterial chemoembolization (TACE) Hepatic artery embolization (HAE) Sorafenib Outcomes ○ Safety Postoperative mortality within 30 days Adverse events and complications (postoperative morbidity) ○ Effectiveness Survival rate Local treatment effect: Objective response rate (ORR) Disease progression: Disease control rate (DCR) Quality of life (QoL) Time to progression to tumor Follow-up period (Time) No limit Study type Randomized clinical trial (RCT), non-RCT, and prospective comparative observational study Years 2009 ~ present

Assessment results A total of 18 articles were used in the assessment, which included 16 articles selected from searching domestic/foreign databases according to predetermined protocol and two articles used to at the time of new health technology assessment.

Safety Of six studies that compared TARE and TACE, two articles that reported on postoperative mortality within 30 days had no cases of mortality within 30 days. Postoperative morbidity was reported in five articles, but two RCTs and one prospective cohort study reported no difference in incidence of grade 3 or higher toxicity between the two groups. One non-RCT and prospective cohort study each reported that incidence of some adverse effects, such as nausea/vomiting, fatigue, and pain, was significantly lower in the TARE group. Two RCTs that compared TARE and sorafenib did not report on postoperative mortality within 30 days and reported on only postoperative morbidity. Among a total of 408 patients in the TARE group, grade 3 or higher radiation hepatitis and radiation pneumonia was found in 2 (1.5%) and 1 (< 1%) cases, respectively. One RCT that compared TARE and hepatic artery embolization (HAE) reported on postoperative morbidity. One (20%) case of cholecystitis that required hospitalization occurred in the HAE group, and as a result, the TARE group had a significantly shorter hospital stay (p=0.024). Among three RCTs that compared combination therapy with chemotherapy and TARE and chemotherapy alone, only one article reported on postoperative mortality within 30 days, but postoperative mortality within 30 days did not occur in both groups. Among three RCTs, one article reported that four (1%) cases of radiation hepatitis was found among 507 patients in the TARE group. In that article, eight and three cases of postoperative mortality were found in the TARE combination therapy and chemotherapy only groups, respectively. One RCT that compared combination therapy with sorafenib and TARE and sorafenib alone therapy reported one incidence of grade 3 or higher toxicity as postoperative morbidity, but there were no items that showed significant differences between the two groups.

Effectiveness Among the studies that compared with TACE among patients with primary liver cancer, one non-RCT reported on 1-, 2-, and 3-year survival rates; 59%, 40%, and 31% in the TARE group and 64%, 36%, and 11% in the TACE group, respectively. Among the five articles that reported on overall survival (OS) period, two RCTs and one non-RCT reported no difference in OS between the two groups, whereas significantly longer survival period was reported in the TACE group in one prospective cohort study and in the TARE group in another prospective cohort study. With respect to ORR, one RCT reported on response and progression rates based on best response, where ORR and DCR was 30.8% and 77% in the TARE group and 13.3% and 73.3% in the TACE group, respectively. In a meta-analysis of four non-RCTs, the results showed no differences in ORR (p=0.11) and DCR (p=1.00) between the two groups. In one RCT, there was a significant difference in time to progression to tumor with ≥ 26 months (median values was not observed during the follow-up period) in the TARE group and 6.8 months in the TACE group (p=0.0012), while one RCT and one non-RCT reported no significant difference between the two groups. In one RCT on QoL, there were significant differences in the initial physical function scores between the two groups (p=0.04), but there were no differences in the physical function and overall scores after 12 weeks. There were two articles that reported on comparison between TARE and sorafenib among patients with primary liver cancer and both articles were from RCTs. In both articles, survival rate was a hazard ratio (95% CI, p-value) of 1.12 (0.9-1.4, p=0.36) and 1.15 (0.94-1.41, p=0.18), showing no significant difference between TARE and sorafenib groups. When the OS and PFS periods presented in the two articles were quantitatively synthesized, the results showed no heterogeneity. OS was significantly shorter in the TARE group with 1.9 months (p=0.04), whereas there was no significant difference in PFS (p=0.98). ORR was higher in the TARE group with 16.5~19%, as compared to 1.7~12% in the sorafenib group (I2=86%, OR 3.03, 95% CI 1.91-4.80, p<0.0001), whereas there was no differences in DCR between the two groups (41.8~68% vs. 42.7~78%; I2=0%, OR 0.90, 95% CI 0.64-1.27, p=0.56). One article report time to progression to tumor with HR of 0.88 (95% CI 0.7-1.1, p=0.29), showing no statistically significant difference between the two groups. In one article that reported on QoL, the TARE group showed significantly better overall QoL score and the difference between the two groups increased over time, whereby QoL in the TARE group became better. One prospective cohort study that compared TARE and TACE in patients with metastatic liver cancer (neuroendocrine tumor) reported on survival period, local treatment effect, and disease progression. The median OS period was 17.7 months in the TARE group and 25 months in the TACE group, while the median PFS period was 14 months in the TARE group and 18 months in the TACE group. ORR and DCR were presented at different time points (3, 6, 12, 18, and 24 months), with the TARE group showing CR of 6.7~13.3%, PR of 33.3~93.3%, ORR of 46.6~100%, and DCR of 53.3~100% and the TACE group showing CR of 0~10.7%, PR of 39.3~100%, ORR of 64.3~100%, and DCR of 67.9~100%. One RCT that compared with HAE in patients with metastatic liver cancer (neuroendocrine tumor) reported on local treatment effect. There was a significant difference in ORR at 3 months with 0% in the TARE group and 100% in the HAE group (p=0.0022), whereas there was no significant difference in ORR at 6 months with 33.3% in the TARE group and 80% in the HAE group (p=0.24). Among three RCTs that compared combination therapy with TARE and chemotherapy and chemotherapy alone in patients with metastatic liver cancer (colorectal cancer), two studies reported no difference in survival rate between the two groups (n=1,103, HR 1.04, 95% CI 0.90-1.19, p=0.61; n=44, HR 0.92, 95% CI 0.47-1.78, p=0.8), whereas one study reported that survival rate was significantly higher in the combination therapy (including TARE) group (n=21, HR 0.33, 95% CI 0.12-0.91, p=0.025). Three studies reported median OS period of 10~29.4 months in the combination therapy group and 7.3~23.3 months in the chemotherapy alone group. Meanwhile, one study reported median PFS period of 11 months in the combination therapy group and 10.3 months in the chemotherapy alone group. All three studies reported on local treatment effect and disease progression and meta-analysis results showed significantly higher ORR in the combination therapy group (I2=64%, OR 1.65, 95% CI 1.28-2.12, p<0.0001) and no significant difference in DCR between the two groups (I2=84%, OR 1.26, 95% CI 0.89-1.78, p=0.19). Two articles reported on time to progression to tumor, indicating that time to progression to tumor was significantly longer in the combination therapy group with one article reporting 5.5 months in the combination therapy group and 2.1 months in the standalone therapy group (HR 0.38, 95% CI 0.20-0.72, p=0.003) and the other article reporting 18.6 months in the combination therapy group and 3.6 months in the standalone therapy group (p<0.0005). One article reported on QoL, in which, measurement of QoL at baseline, 2-3, 6, 12, and 24 months showed significantly lower QoL at 2-3 months in the TARE group (p=0.038) and no significant differences in QoL between the two groups at all other time points.

Conclusions Based on currently available literature, the TARE subcommittee is presenting the following results in regard to safety and effectiveness of TARE in patients with primary or metastatic liver cancer. In the comparison between TARE and TACE in patients with primary liver cancer, the results were similar for safety indicators postoperative mortality within 30 days and postoperative morbidity. The overall results were also similar for effectiveness indicators survival rate, survival period, ORR, DCR, time to progression to tumor, and QoL, but some articles reported that ORR and DCR were higher and time to progression to tumor was longer in the TARE group. Although the results of comparison between TARE and TACE in patients with primary liver cancer showed differences in some effectiveness indicators, the subcommittee determined that there were no major differences in the overall safety and effectiveness. In the comparison between TARE and sorafenib in patients with primary liver cancer, the results were similar for safety indicator postoperative morbidity and effectiveness indicators survival rate, DCR, time to progression to tumor, and QoL. Among patients with primary liver cancer, ORR and QoL were higher in the TARE group, while OS period was slightly longer in the sorafenib group. The subcommittee determined that additional evidence with consideration of appropriate selection of patient groups and heterogeneity among articles is needed and that survival period and QoL need to be considered when comparing and selecting TARE and sorafenib in patients with primary liver cancer. In the comparison between combination therapy with TARE and sorafenib and sorafenib alone, the results were similar for postoperative morbidity. However, the subcommittee determined that it would be difficult to assess safety due to insufficient number articles and the low level of evidence in the articles that compared combination therapy with TARE and sorafenib to sorafenib alone. In the comparison between TARE and TACE in patients with metastatic liver cancer from neuroendocrine tumor, the results were similar for safety indicators postoperative mortality within 30 days and postoperative morbidity and effectiveness indicators survival rate, response rate, and disease progression rate. However, because these results were reported in just one article with low level of evidence, the subcommittee determined that assessment would be difficult due to insufficient evidence from comparison between TARE and TACE in patients with neuroendocrine tumor metastatic liver cancer. In the comparison between combination therapy with TARE and sorafenib and sorafenib alone in patients with neuroendocrine tumor metastatic liver cancer, the results were similar for postoperative morbidity and effectiveness indicator ORR. However, because the results were from a single article with small sample size and did not sufficiently report effectiveness results, the subcommittee determined that safety and effectiveness assessment would be difficult based on comparison between combination therapy with TARE and sorafenib and sorafenib alone in patients with neuroendocrine tumor metastatic liver cancer. In the comparison between combination therapy with TARE and chemotherapy and chemotherapy alone in patients with metastatic liver cancer from colorectal cancer, the results were similar for postoperative mortality within 30 days and postoperative morbidity. Among effectiveness indicators, ORR was superior, but there were no significant differences in survival period, DCR, time to progression to tumor, and QoL. Accordingly, the subcommittee determined that there is insufficient clinical evidence to support that combination therapy with TARE and chemotherapy has superior effectiveness than chemotherapy alone in patients with colorectal cancer metastatic liver cancer. Based on the conclusions above and current assessment results, the TARE subcommittee proposed the following. In the comparisons of TARE and other treatment modalities in patients with primary or metastatic liver cancer, the overall safety level was acceptable, but evidence for effectiveness is currently insufficient. The Health Technology Reassessment Committee reviewed and determined that the findings of the subcommittee on TARE are valid (September 20, 2019).