폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 안전성 및 유효성 평가

Abstract

평가배경 및 목적 한국보건의료연구원은 기존 신의료기술평가 완료 항목에 대한 재평가 사업을 수행하고 있다. 이 중 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법은 패혈증 또는 패혈증 쇼크 환자를 대상으로 혈중 내독소를 제거하기 위해 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 체외 직접 혈액관류요법이다. ‘폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법(Hemoperfusion with an Immobilized Polymyxin B Fiber Column; 이하 PMX-DHP)’은 2010년 신의료기술평가결과 신의료기술(제2010-51호)로 평가된 기술이다. 그러나 최근 패혈증이나 패혈증 쇼크환자의 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 적용은 다양한 연구결과가 보고되고 있다. 이에 전문적·심층적 검토를 통해 임상적 안전성 및 유효성을 확인하고 적합성 평가의 근거 제공을 위하여 평가의 업데이트를 수행하고자 한다.

위원회 운영 총 6인으로 구성된 소위원회는 2019년 4월 30일부터 2019년 7월 25일까지 약 4개월간 총 3회의 소위원회 운영을 통해 동 기술의 안전성 및 유효성을 평가하였다.

평가 방법 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법에 대한 안전성 및 유효성 평가는 체계적 문헌고찰을 통해 수행하였다. 자세한 연구방법은 아래와 같으며, 모든 평가방법은 연구목적을 고려하여 “폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법 평가 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 심의를 거쳐 확정하였다.

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체계적 문헌고찰은 위의 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌선정 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 문헌의 비뚤림 위험 평가는 RoBANS를 사용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하여 의견합의를 이루었다. 자료추출은 미리 정해놓은 자료추출 양식을 활용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치가 있을 경우 제 3자와 함께 논의하여 합의하였다. 자료분석은 정량적 분석(quantitative analysis)이 불가능하여 정성적(qualitative review) 분석을 적용하였다.

평가 결과 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법(PMX-DHP)의 안전성과 유효성은 총 4편(국내 0편, 국외 4편)에 근거하여 평가하였다. 사전에 논의된 프로토콜에 따라 국내/외 데이터베이스를 검색한 결과 기 평가 시 활용된 문헌 1편을 포함한 총 4편의 문헌이 검색되었다. 안전성 및 유효성의 결과를 정리하면 다음과 같다.

1. 안전성 결과 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 안전성은 시술관련 합병증 또는 부작용으로 중대한 이상반응(Serious adverse event) 혹은 심각한 이상반응(Severe adverse event)을 지표로 평가하였다. 동 기술의 안전성은 총 2편의 문헌으로 평가하였으며, 1편(Dellinger et al., 2018)의 연구에서는 중대한 이상반응으로 보고하였고, 다른 1편(Payen et al., 2015)의 연구에서는 심각한 이상반응으로 보고하였다. Dellinger 등(2018)의 연구에서는 전체 중대한 이상반응의 발생 수와 5건 이상 보고된 중대한 이상반응의 세부 항목을 보고하였는데, 전체 중대한 이상반응은 PMX-DHP군과 통상적 치료군 각각 138건(65.1%), 126건(57.3%)으로 보고되었고, 5건 이상 보고된 중대한 이상반응은 발생 빈도 순으로 패혈증 악화, 패혈증 쇼크 악화, 다발성 장기부전 악화, 심정지/심호흡 정지, 호흡 부전, 혈소판 감소증, 급성 신장 손상, 정맥색전증 및 정맥가스색전증이 발생하였다고 보고하였다. 이 중 폴리믹신 B 고정화 섬유 혈액관류요법과 직접적 관련이 있는 중대한 이상반응으로는 정맥색전증 및 정맥가스색전증을 보고하였다. Payen 등(2015)의 연구에서는 심각한 이상반응을 보고하였는데, PMX-DHP군과 통상적 치료군 각각 6명(65.1%), 3명(57.3%)으로 보고하였고, 문헌에서는 심각한 이상반응과는 별개로 출혈에서의 심각한 이상반응을 보고하였다.

2. 유효성 결과 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 유효성은 사망률(28일, 90일, 그 외 시점의 사망률), 임상증상(평균 동맥압, 혈관 수축제 용량, 동맥산소부분압/흡기산소분획비), 내독소 수준의 지표에 대해 평가하였다. 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 유효성을 평가하기 위한 사망률 중 전체 28일 시점의 사망률은 선택된 모든 문헌에서 평가하였다. 4편의 메타분석 결과, PMX-DHP군과 통상적 치료군간에 유의한 차이가 없었다(RR 1.07, 95％ CI 0.81 ~ 1.41, p=0.63, I²=41%). 전체 90일 시점의 사망률은 총 2편의 문헌을 통해 평가하였다. 2편의 메타분석 결과, PMX-DHP군과 통상적 치료군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(RR 1.15, 95％ CI 0.89 ~ 1.49, p=0.28, I²=30%). 폴리믹신 B고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 유효성을 평가하기 위한 임상증상은 평균 동맥압, 혈관 수축제 용량, 동맥산소부분압/흡기산소분획비의 지표로 평가하였다. 평균동맥압이 보고된 2편의 연구 중 1편에서 군간비교를 통해 PMX-DHP군이 통상적 치료군보다 평균동맥압이 증가하였음을 보고하였고, 다른 1편에서는 중재 전·후 비교를 통해 PMX-DHP군이 중재 전 보다 중재 후에 평균동맥압이 상승되었음을 보고하였다. 혈관수축제용량은 총 2편을 통해 평가하였다. 1편의 연구에서 PMX-DHP군과 통상적 치료군의 군간 비교와 중재 전·후 비교를 평가혔는데 두 비교 모두 유의미한 감소를 확인 할 수 없었다. 다른 1편에서는 군간비교는 보고되지 않았고, PMX-DHP군에서 중재 전 보다 중재 후에 유의미하게 감소하였다고 보고하였다. 동맥산소부분압/흡기산소분획비는 평가된 2편의 연구 중 1편에서 PMX-DHP군이 중재 전보다 중재 후에 유의하게 증가하였다고 보고하였고, 다른 한편에서는 전·후 변화량에서 PMX-DHP군과 통상적 치료군 간의 차이가 나타나지 않았음을 보고하였다. 내독소 수준을 평가한 2편의 문헌에서는 PMX-DHP군과 통상적 치료군의 군간비교와 중재 전·후 비교 시 통계적 유의성은 없었다고 보고하였다.

결론 및 제언 본 평가에서는 그람음성균에 의한 패혈증 또는 패혈증 쇼크 환자를 대상으로 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 안전성 및 유효성 결과를 제시하였다. 체계적 문헌고찰 결과, 동 기술의 안전성은 2편에서 보고된 중대한 이상반응으로 평가하였다. 중대한 이상반응은 PMX-DHP군과 통상적 치료군 모두에서 발생하였으나 본 기기와 직접적인 관련이 있는 중대한 이상반응은 정맥색전증 및 정맥가스색전증 2건이 보고 되었다. 동 기술의 유효성은 4편의 연구를 통해 평가한 결과, PMX-DHP군에서 평균 동맥압의 향상을 보고하였고, 28일 시점 사망률, 90일 시점 사망률 및 내독소 수준은 감소시키지 못하였다. 또한 혈관 수축제 용량과 동맥산소부분압/흡기산소분획비는 2편의 연구 중 1편에서 효과를 보고하였다. 본 연구는 무작위배정 임상시험연구를 활용하여 평가하였는데, 본 평가에 포함된 전체 대상자수 804명의 표본크기(Sample Size)는 임상적 효과를 발견하기에 작은 표본크기 일 수 있으나, 패혈증의 임상적 특성상 대규모 단위의 무작위 대조군 비교연구를 진행하기가 어렵다는 점을 감안하면 이 결과는 중요한 의미를 지닌다. 또한 본 기술을 평가한 선행 체계적 문헌고찰 문헌에서도 패혈증 혹은 패혈증 쇼크 환자에게 적용한 PMX-DHP는 사망률 감소에 영향을 미치지 못하였다고 평가하였고, 2018년 일본 집중치료학회에서 출판된 임상가이드라인에서도 본 기술을 패혈증 환자에서 표준치료로 제안하지 않는다(suggest against)라고 제시하였다. 이전 신의료기술평가위원회(2010)에서 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법은 그람음성균에 의한 패혈증 또는 패혈증 쇼크 환자에 통상적 치료에 추가하여 시행되는 보조치료로 안전하고 유효한 치료로 평가하였다. 본 평가결과, 안전성 측면에서는 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법은 직접적인 관련성이 있는 심각한 합병증이 거의 보고되지 않아 안전성에 문제가 없는 기술로 평가하였다. 유효성 측면에서는 PMX-DHP군의 평균 동맥압 향상을 보고 하였으나, 가장 중요한 변수인 모든 시점 및 하위군 분석에서 보고된 사망률에 차이가 없었으므로 해당기술은 유효성이 없는 것으로 판단하였다. 따라서 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법 소위원회는 현재 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법기술의 안전성은 직접적인 관련성이 있는 합병증이 거의 보고되지 않아 안전성에 문제가 없는 기술이며, 유효성 측면에서는 가장 중요한 변수인 모든 시점 및 하위군 분석에서 보고된 사망률에 차이가 없었으므로 유효하지 않은 기술로 판단하였다. 이에 그람음성균에 의한 패혈증 또는 패혈증 쇼크환자에 적용한 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법은 보조치료로 적합하지 않는 기술로 판단하였다. 의료기술재평가위원회는 “폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법기술”에 대해 소위원회 검토결과가 타당하다고 심의하였다(2019. 09. 20.).

주요어 패혈증, 패혈증 쇼크, 폴리믹신 B 고정화 섬유, 혈액관류요법

Assessment background and objectives The Korean National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency is conducting a program to reassess existing items that have completed new health technology assessment. Among these items, hemoperfusion with an immobilized polymyxin B fiber column (PMX-DHP) is an extracorporeal direct hemoperfusion with an immobilized polymyxin B fiber column used for removing endotoxins in patients with sepsis or septic shock. PMX-DHP is a technology that was assessed as a new technology (2010-51) in the new health technology assessment in 2010. Recently, various studies have reported on the results of applying PMX-DHP in patients with sepsis or septic shock. Accordingly, the objective is to identify the clinical safety and effectiveness through profession, in-depth review and perform an updated assessment to provide evidence for suitability assessment.

Committee operation A subcommittee consisting of six members held three subcommittee sessions over a 4-month period between April 30 and July 25, 2019 to assess the safety and effectiveness of this technology.

Assessment methods A systematic literature review was performed to assess the safety and effectiveness of PMX-DHP. Detailed study methods were as follows and all assessment methods were established through review and approval by the “PMX-DHP Assessment Subcommittee” (hereinafter the Subcommittee) with consideration for the study objectives.

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For systematic literature review, five Korean and three foreign databases were searched based on the PICO-TS above. Two reviewers independently screened and selected the articles according to the selection and exclusion criteria. Risk of bias assessment was performed independently by two reviewers using RoBANS until an agreement was reached. Data were extracted independently by two reviewers using pre-determined format. If there was a disagreement between the reviewers, such cases were discussed with a third party to reach an agreement. For data analysis, since quantitative analysis was impossible, qualitative review was applied.

Assessment results The safety and effectiveness of PMX-DHP were assessed based on a total of four articles (domestic articles: 0 and foreign articles: 4). After searching the domestic and foreign databases by the predetermined protocol, four articles, including one article used in previous assessment, were identified. The safety and effectiveness results were as follows:

Safety The safety of PMX-DHP was assessed by procedure-related complications or adverse events with serious adverse event or severe adverse event used as the indicator. The safety of this technology was assessed by a total of two articles. One study (Dellinger et al., 2018) reported serious adverse events, while the other study (Payen et al., 2015) reported severe adverse events. The study by Dellinger et al. (2018) reported on the total number of serious adverse events and details of serious adverse events reported five or more times. The total number of serious adverse events in the PMX-DHP and conventional treatment groups was 138 (65.1%) and 126 (57.3%), respectively. Meanwhile, the frequency of serious adverse events reported five or more times was reported in the order of exacerbation of sepsis, exacerbation of septic shock, exacerbation of multiple organ failure, cardiac/cardiorespiratory arrest, respiratory failure, thrombocytopenia, acute kidney injury, venous embolism, and venous gas embolism. Of these, venous embolism and venous gas embolism were reported to be serious adverse events directly associated with PMX-DHP. The study by Payen et al. (2015) reported on severe adverse events; 6 (65.1%) and 3 (57.3%) cases in the PMX-DHP and conventional treatment groups, respectively. The article reported on severe adverse events in bleeding, separately from severe adverse events. [PY1]

Effectiveness The effectiveness of PMX-DHP was assessed by mortality rate (28-day, 90-day, and other time points), clinical symptoms (MAP, inotropic score, and PO2/FiO2), and endotoxin level as the indicators. Among mortality rates used for assessing the effectiveness of PMX-DHP, all articles that selected overall 28-day mortality rate were assessed. Meta-analysis of four articles showed no significant difference between the PMX-DHP and conventional treatment groups (RR 1.07, 95％ CI 0.81 ~ 1.41, p=0.63, I²=41%). Overall 90-day mortality rate was assessed based on two articles. Meta-analysis of two articles showed no statistically significant difference between the PMX-DHP and conventional treatment groups (RR 1.15, 95％ CI 0.89 ~ 1.49, p=0.28, I²=30%). The clinical symptoms used for assessing the effectiveness of PMX-DHP consisted of MAP, inotropic score, and PO2/FiO2. Among the two studies that reported on MAP, one study compared two groups and showed higher MAP in the PMX-DHP group than in the conventional treatment group. The other study showed that MAP in the PMX-DHP group increased after the intervention, as compared to before the intervention. Inotropic score was assessed based on two articles. One study conducted a comparison between the PMX-DHP and conventional treatment groups and a pre-post intervention comparison. The results showed significant decreases in both comparisons. The other study did not report on a comparison between the two groups, but a pre-post intervention comparison showed significant decrease after the intervention in the PMX-DHP group. Of the two studies that assessed PO2/FiO2, one study reported significant increase after the intervention in the PMX-DHP group, whereas the other study reported no significant difference in the amount in pre-post change between the PMX-DHP and conventional treatment groups. Two studies that assessed endotoxin level reported that there were no statistically significant differences in the comparison between the PMX-DHP and conventional treatment groups and the pre-post intervention comparison.

Conclusions and recommendations This assessment presented the results on the safety and effectiveness of PMX-DHP in patients with septic shock or sepsis caused by gram negative bacteria. Based on a systematic literature review, the safety of this technology was assessed by serious adverse events reported in two articles. Serious adverse events occurred in both the PMX-DHP and conventional treatment groups, but venous embolism and venous gas embolism were reported to be serious adverse events directly associated with the equipment. The effectiveness of this technology was assessed based on four articles. The results showed improved MAP in the PMX-DHP group, while 28-day mortality rate, 90-day mortality rate, and endotoxin level could not be reduced. Moreover, effectiveness on inotropic score and PO2/FiO2 was reported in one out of two studies. The present study used RCTs for the assessment, but the sample size included in the assessment was only 804 patients, which may be too small for identifying clinical effectiveness. However, considering that a large-scale RCT is difficult to carry out due to the clinical characteristics of sepsis, the findings in the present study have important significance. Moreover, previous systematic literature review that assess the same technology reported that PMX-DHP applied to patients with sepsis or septic shock did not have an impact on reducing the mortality rate, while the clinical guidelines published by the Japanese Society of Intensive Care in 2018 suggested against this technology as the standard treatment for patients with sepsis. The subcommittee determined that PMX-DHP is a technology with no safety concerns since almost no severe complications directly associated with the technology were reported. As of now, only improved MAP in the PMX-DHP group has been reported from effectiveness aspect. However, because mortality is the most important variable, but there were no differences in mortality rates at all time points and those reported in subgroup analyses, it was determined that this technology does not have effectiveness. Therefore, it is opined that use of PMX-DHP as adjuvant therapy in patients with septic shock or sepsis caused by gram negative bacteria is not suitable.

The subcommittee on PMX-DHP proposed the following based on currently available assessment results. With respect to the safety of PMX-DHP, there were few reported complications directly associated with this technology. With respect to effectiveness, mortality is the most important variable, but there were no differences in mortality rates at all time points and those reported in subgroup analyses. Therefore, it is opined that use of PMX-DHP as adjuvant therapy in patients with septic shock or sepsis caused by gram negative bacteria is not suitable. Accordingly, the conclusion reached by the subcommittee that PMX-DHP as adjuvant therapy in patients with septic shock or sepsis caused by gram negative bacteria does not present any safety concerns, but the technology has no clinical effectiveness was determined to be valid. The Health Technology Reassessment Committee reviewed and determined that the findings of the subcommittee on “hemoperfusion with an immobilized polymyxin B fiber column technology” are valid (September 20, 2019).

Keywords:Sepsis, Septic shock, Polymyxin B-immobilized fiber column, Hemoperfusion