각막교차결합술의 안전성 및 유효성 평가

Abstract

평가배경 각막교차결합술(Corneal Collagen Cross-Linking)은 원추각막 및 의인성 각막확장증 환자를 대상으로 자외선 A 광선을 각막에 조사하여, 각막 실질의 분자결합 구조를 강화시키고 각막의 모양변화를 저지시키기 위한 목적으로 한 시술이다. 동 기술은 2010년 신의료기술평가 결과 ‘각막교차결합술(Corneal Collagen Cross-Linking)’이란 기술명으로 고시되었다(보건복지부 고시 제 2013-129호(2013.8.30.)). 보건복지부는 비급여 항목 485개 기술을 모두 급여 항목으로 전환하기 위해 진행 중에 있으며, 동 기술은 2020년 의사결정 예정 항목 중 신의료기술평가를 받은 기술에 해당한다. 따라서, 이번 의료기술재평가 사업(NR19-001, 연구책임자: 최인순 연구위원)을 수행하면서 각막교차결합술의 안전성 및 유효성 근거를 업데이트 하고자 수행하였다.

위원회 운영 총 5인으로 구성된 소위원회는 2019년 05월 10일부터 2019년 07월 10일까지 약 2개월간 총 3회의 소위원회 운영을 통해 소위원회를 운영하였다.

평가 목적 및 방법 원추각막 및 의인성 각막확장증 환자를 대상으로 각막모양의 변형을 저지시키기 위한 목적으로 시행된 각막교차결합술이 안전하고 유효한 의료기술인지 평가하였다. 각막교차결합술의 평가는 무치료군과의 비교 등을 통해 동 시술 시행에 있어 자외선(UV)에 의한 각막 손상과 시술관련 합병증을 안전성 결과로, 각막형태의 변화(각막곡률측정치, 구면렌즈대응치, 굴절원주, 각막두께)와 시력변화(나안시력, 최대교정시력)을 유효성 결과로 선정하였다. 각막교차결합술은 KoreaMed를 포함한 5개 국내 데이터베이스와 MEDLINE, EMBASE 및 Cochrane Library의 국외 데이터베이스를 이용하였다. 검색전략을 통해 총 3,400편의 문헌이 검색되었고, 이 중 선택 및 배제기준을 적용하여 총 무작위임상연구시험(RCT) 13편이 최종 평가에 포함되었다. 문헌검색부터 선택기준 적용 및 자료추출까지 각 단계는 모두 소위원회와 아울러 2명의 평가자가 각 과정을 독립적으로 수행하였다. 문헌의 비뚤림 평가는 Cochrane의 RoB(Risk of Bias)를 이용하였으며, 근거수준평가는 GRADE방법을 이용하였다.

평가 결과 및 결론 원추각막 환자를 대상으로 한 각막교차결합술의 안전성은 자외선에 의한 각막손상으로 수술 후 내피세포밀도 감소가 보고되었으나, 소위원회에서는 감소된 수치정도가 내피세포 검사방법의 재현성에 있어서 오차 허용 범위 내에 포함된다는 의견이었다. 시술 관련 합병증으로 경미한 증상(각막혼탁, 각막부종, 각막미란, 염증, 안압 등)을 보고하였으나, 이는 시술 후 단기간에 보이는 증상이며 시간이 지남에 따라 소멸될 것으로 판단하였다. 따라서 본 소위원회에서는 원추각막 환자를 대상으로 한 각막교차결합술이 비교적 안전한 시술로 평가하였다. 원추각막 환자를 대상으로 나안시력을 제외한 유효성지표에 대해 메타 분석한 결과, 비교군에 비해 각막교차결합술을 시행한 군의 각막곡률측정치가 감소, 최대교정시력이 개선되어 유의하게 증상이 호전되었다. 하지만 각막곡률측정치 지표의 경우, 측정시점 3년을 기준으로 3년 미만일 때 문헌 간 이질성이 높게 나와서 해석에 유의할 필요가 있었다. 반면 굴절원주 변화량은 중재군에서 오히려 증가하여 유의하게 호전되지 않았다. 하지만 메타분석에 포함된 2편의 연구 중 1편은 1년, 나머지 1편은 3년의 연구기간을 두어 분석한 결과이므로, 유효성에 대한 결론을 내기 위해서는 더 많은 문헌보고가 이루어져야 가능할 것이다. 구면렌즈대응치와 각막두께에서도 통계적으로 유의하지 않아 호전됨을 보이지 못하였다. 나안시력은 메타분석은 시행되지 않았지만, 언급된 4편 중 3편의 문헌에서 중재군의 나안시력이 더 호전되었다. 의인성 각막확장증 환자를 대상으로 분석한 결과, 비교군에 비해 각막교차결합술을 시행한 군에서 각막곡률측정치의 값이 작았고, 구면렌즈대응치는 숫자 ‘0’에 가까웠으며, 시력 지표에서는 나안시력 및 교정시력 LogMAR letters 측정값이 높아 증상이 호전 또는 유지되는 것으로 보이나, 통계적으로 유의한 차이를 보고하지 않았다. 문헌이 1편에 불과한 것을 고려하면 유효성에 대한 결론을 내기 위해서는 추후 더 많은 문헌보고가 추가되어야 할 것이다. 원추각막 및 의인성 각막확장증 환자를 대상으로 분석한 결과, 각막교차결합술을 시행한 군에서 시술 후 3개월에 비해 1년 시점에서 각막곡률측정치의 값이 작았고, 각막두께는 커져 증상이 호전 또는 유지되었다. 시력지표에서는 1편의 논문(Hersh et al 2011)에서는 나안시력 및 교정시력은 중재군에서의 나안시력 LogMAR가 3개월에 비해 1년 시점에서 개선되었으며, 나머지 1편(Greenstein et al 2012)의 논문에서도 LogMAR 시력변화량이 감소하여 개선되는 결과를 보였다. 하지만 해당 지표들은 통계적으로 유의한 값을 보고하지 않았다. 각막교차결합술 소위원회는 현재 평가결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 각막교차결합술은 원추각막 환자를 대상으로 각막의 모양변화를 저지시켜 증상을 완화시키는데 안전하고 유효한 기술이라고 볼 수 있다. 또한, 동 시술이 기존의 시술에 비해 비침습적이라는 장점을 가지고 있고, 원추각막 진행을 저지시키는 대안으로 고려할만한 의료기술이라는 의견이였다. 하지만, 의인성 각막확장증 환자에 대해서는 근거가 충분하지 않으므로 더 많은 문헌적 검토가 필요할 것으로 판단하였다. 의료기술재평가위원회는 “각막교차결합술”에 대해 소위원회 검토결과가 타당하다고 심의하였다(2019.09.20.).

Assessment background

Corneal collagen cross-linking (CCXL) is a procedure that uses UV-A ray irradiation on the cornea for the purpose of strengthening the molecular bonds in the corneal parenchyma and preventing deformation of corneal shape in patients with keratoconus or iatrogenic corneal ectasia. This technology was notified by the name “corneal collagen cross-linking” as a result of new health technology assessment in 2010 (Ministry of Health and Welfare notification 2013-129, August 30, 2013).

The Ministry of Health and Welfare is in the process of converting 485 technologies that are non-benefit items into benefit items. This technology has already been assessed as a new health technology among the items to be decided by 2020. Accordingly, this health technology reassessment project (NR19-001, Principal investigator: In-Soon Choi) is being pursued to update the evidence for the safety and effectiveness of CCXL.

Committee operation

The subcommittee consisting of a total of five members held a total of three subcommittee sessions over a 2-month period between May and July 2019.

Assessment objectives and methods

Assessment was performed to determine whether CCXL is a safe and effective health technology for preventing deformation of corneal shape in patients with keratoconus or iatrogenic corneal ectasia.

CCXL was compared to the untreated group for assessing its safety outcomes based on UV-induced corneal damage and procedure-related complications and effectiveness outcomes based on changes in corneal shape (keratometry, spherical equivalent, refractive cylinder, and corneal thickness) and vision (uncorrected visual acuity and best-corrected visual acuity).

For CCXL, five Korean databases, including KoreaMed, and foreign databases, including MEDLINE, EMBASE, and Cochrane Library, were used. A total of 3,400 articles were searched based on the search strategy, and after applying the selection and exclusion criteria, a total of 13 randomized clinical trials (RCTs) were included in the final assessment.

All steps, from article search, application of the selection criteria, to data extraction, were performed independently by the subcommittee and two assessors. Risk of bias was assessed using Cochrane’s risk of bias, while the level of evidence was assessed using the GRADE method.

Assessment results and conclusions

With respect to the safety of CCXL in patients with keratoconus, decrease in corneal endothelial cell density due to UV-induced corneal damage after the procedure was reported, but the subcommittee opined that the level of decrease was within the tolerance range with respect to the reproducibility of the endothelial cell test method. Other mild symptoms (corneal opacity, corneal edema, corneal erosion, inflammation, intraocular pressure, etc.) were reported as procedure-related complications, but it was determined that these symptoms only appeared for a short period after the procedure and expected dissipate over time. Accordingly, the subcommittee assessed CCXL to be a relatively safe procedure for patients with keratoconus.

Meta-analysis on the effectiveness indicators, excluding uncorrected visual acuity, in patients with keratoconus showed that the CCXL group significant improvement in symptoms with decreased keratometry and improved best-corrected visual acuity, as compared to the control group. However, the results for keratometry measurements should be interpreted with caution since there was a high heterogeneity between the articles when the measurement point was less than three years. On the other hand, the amount of change in refractive cylinder actually increased in the intervention group to show no significant improvement. However, one study included in the meta-analysis had a study period of only one year and another study had a study period of three years, and thus, many more articles need to be reported to reach a conclusion about the effectiveness. The results for spherical equivalent and corneal thickness were not statistically significant, showing no improvement. Although naked vision was not included in the meta-analysis, three out of four articles that mentioned naked vision reported that naked vision improved more in the intervention group.

Analysis of CCXL in patients with iatrogenic corneal ectasia showed that, as compared to the control group, the CCXL group showed smaller keratometry, spherical equivalent close to 0, and higher LogMar letters measures for uncorrected visual acuity and corrected visual acuity to indicate that the symptoms were maintained or improved. However, the differences were not statistically significant. Considering that there was only one article, additional articles will be needed in the future to reach a conclusion about the effectiveness.

Analysis of CCXL in patients with keratoconus or iatrogenic corneal ectasia showed that the keratometry was smaller and corneal thickness was thicker after one year, as compared to three months after the procedure, which indicated that the symptoms were maintained or improved. With respect to vision, one article (Hersh et al., 2011) reported that naked vision logMAR in the intervention group improved more after one year than three months, while the other article (Greenstein et al., 2012) reported that improvement was confirmed based on decrease in LogMAR vision change. However, these indicators did not show statistically significant differences.

The CCXL subcommittee proposed the following based on the currently available assessment results.

CCXL could be considered a safe and effective technology for relieving symptoms by preventing deformation of corneal shape in patients with keratoconus. Moreover, this procedure has the advantage of being non-invasive, as compared to existing procedures, and is a health technology worth considering as an option for preventing the progression of keratoconus. However, the evidence for its use in patients with iatrogenic corneal ectasia was insufficient, and thus, more literature review would be necessary.

The Health Technology Reassessment Committee reviewed and determined that the findings of the subcommittee on CCXL are valid (September 20, 2019).