백혈구 수혈의 임상적 효과 및 헌혈자에서 백혈구 촉진제의 안전성

Abstract

평가 배경 백혈구 수혈은 환자의 체내에서 부족한 백혈구(특히 과립구)를 수혈에 의해 보충하여 호중구 감소증과 관련된 중증 감염의 치료 및 상태를 호전시키기 위한 기술이다. 수혈을 위한 백혈구는 건강한 헌혈자로부터 백혈구제재 성분헌혈을 통해 수집되며, 이때 순환 백혈구 수를 증가시켜 많은 과립구 수를 모으기 위해 헌혈자에게 미리 G-CSF나 부신피질호르몬제와 같은 촉진제를 투여한다. 동 의료기술은 의료기술재평가에 사회적 요구 수용을 목적으로 ‘2020년 연구주제 대국민 수요조사’를 통하여 HTA 국민참여단으로부터 제안된 기술이다. 2020년 제3차 의료기술재평가위원회(2020.03.20.)에서 선정되어 권고 결정하는 건으로 평가계획서가 심의되었다. 이번 평가에서는 제안된 목적을 고려하여 「헌혈자에서 백혈구 촉진제 사용에 대한 안전성」과 「수혜자에서 백혈구 수혈의 임상적 안전성 및 유효성」 두 가지 측면에 대해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 위원회 운영 총 7인(혈액종양내과 2인, 진단검사의학(수혈의학) 2인, 감염내과 1인, 소아청소년과 1인, 근거기반의학 1인)으로 구성된 소위원회는 2020년 6월 3일부터 2021년 1월 28일까지 약 8개월간 총 4회의 소위원회의 운영을 통해 동 기술의 안전성 및 유효성을 평가하였다.

평가방법 해당 의료기술의 임상적 안전성 및 유효성을 확인하기 위하여 체계적 문헌고찰 방법을 이용하여 평가하였다. 체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌선정 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 문헌의 비뚤림 위험 평가는 RoB, RoBANS를 사용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하여 의견합의를 이루었다. 자료추출은 미리 정해놓은 양식을 활용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치가 있을 경우 제 3자와 함께 논의하여 합의하였다. 자료분석은 질적 검토(qualitative review) 및 정량적 분석(quantitative analysis)을 수행하였다. 본 평가에서 수행한 체계적 문헌고찰 결과는 Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)을 이용하여 근거수준을 평가하였다.

평가 결과 동 평가에 선택된 문헌은 총 107편(무작위배정 비교연구 13편, 비무작위 비교연구 16편, 단일군 연구 78편)이었다.

안전성 헌혈자 백혈구 헌혈자에서 성분헌혈 시행 관련하여 안전성을 보고한 연구는 총 41편이 확인되었다. 이상반응 사례 중 혈소판 감소증, 비장파열과 장기(long-term) 부작용(종양발생, 골수질환 발생)을 주요한 결과로 살펴보기로 하였으며, 이 중 비장파열에 대해서 보고된 연구는 확인되지 않았다. 혈소판 감소증은 1편에서 경미한 혈소판감소증(PLT count 50×109 – 100×109/L)이 6.5% (8/123건)으로 보고되었다. 장기 부작용에 대해서는 3편에서 보고하였다. G-CSF 및 dexamethasone 촉진제를 투여하여 과립구를 성분헌혈한 헌혈자 중재군과 촉진제 투여없이 혈소판을 성분헌혈한 헌혈자 대조군과 비교한 1편의 연구에서는 10.5년 추적관찰한 결과, 질환 사건 발생은 유의한 차이는 없었다. 이외 2편에서 1편은 심각한 장기 부작용은 없는 것으로 보고되었고, 다른 1편은 3.9%에서 고혈압, 당뇨, 유방암 등의 질환이 발생되었으나 헌혈이 해당 질환 발생에 영향을 미쳤을 가능성은 낮은 것으로 문헌에서 보고하였다. 백혈구 성분채집술은 전반적으로 헌혈자에게 잘 순응된(tolerated) 것으로 보고되었으며, 7편에서는 관련 부작용은 없었다고 보고하였다. 이밖에 성분채집술 관련한 이상반응(촉진제 및 침강제 관련 이상반응 포함)으로 가장 많이 보고된 사례는 19편(47.5%)의 연구에서 골 통증(bone pain), 근육통(myalgias) 및 관절통이 보고되었으며, 이는 일시적 또는 경미한 수준에 해당되거나 아세타미노펜 등 진통제 투여 후 회복된 것으로 보고되었다. 그 밖에 두통, 불면증, 오심/구토, 오한/발열, 피로 등의 사례도 관찰되었다.

수혜자 백혈구 수혈을 받은 수혜자에서의 안전성은 총 76편의 연구를 토대로 평가하였다. 이상반응 사례 중 아나필락시스 반응, 폐 관련 부작용, 수혈 관련성 이식편대 숙주반응, 수혈에 의한 감염을 주요한 결과로 살펴보기로 하였으며, 이 중 아나필락시스와 수혈관련성 이식편대 숙주반응은 확인되지 않았다. 폐 관련 부작용은 대부분의 사례가 호흡곤란 및 저산소혈증 등의 호흡기계 증상이 포함되었으며 대조군과 비교된 3편에서 중재군은 0-46.2%, 대조군은 0-54.5%로 나타났으며, 그 외 중재군 단일 결과를 보고한 연구 36편에서는 0-52.8%로 확인되었다. 수혈 관련 급성폐손상에 대해 보고된 5편에서는 0-15.6% (5/32명)로 보고되었다. 수혈에 의한 감염 이상반응은 5편의 연구에서 0-5.6%로 보고되었다. 그 밖에 문헌에서 보고된 이상반응으로는 발열, 오한, 피부 발진, 빈맥, 저혈압, 오심/구토 등 다양하게 보고되었다.

유효성 백혈구 수혈의 유효성은 80편(비교연구 23편, 단일군 연구 57편)을 토대로, 사망, 감염의 임상적 호전/반응, 발열기간, 항생제 사용일수, 백혈구 수 변화 지표로 평가하였다. 비교연구의 경우, 백혈구 수혈을 받지 않은 대조군과 비교시 전체 사망률(22편)에 대한 통합 상대위험도(RR)는 0.74 (95% CI 0.56-0.97, I2=61%) 이었다. 정맥내 면역글로블린 치료(IVIG)와 비교된 1편에서는 중재군 0% (0/21명), 비교군 35.7% (5/14명)로 중재군에서 사망률이 유의하게 낮은 것으로 보고되었다(p<0.03). 감염 관련 사망을 보고한 3편에서는 중재군에서 높게 보고되었으며, RR 1.32 (95% CI 1.01-1.73, I2=0%)이었다. 감염의 임상적 호전/반응 의료결과는 총 10편을 토대로 분석한 결과 대조군 대비 백혈구 수혈의 RR은 0.77 (95% CI 0.63-0.93, I2=43%) 이었다. 발열 기간 및 백혈구 수 변화 관련 의료결과에 대해서는 중재군에서 유의한 효과 확인은 되지 않았다. 단일군연구에서의 전체 사망은 57편의 연구에서 0-73.3%의 범위로 보고되었고, 통합된 사망 사건발생률(event rate)(52편)은 0.32 (95% CI 0.27-0.37, I2=71%)이었다. 연령별, 백혈구수집방법, 백혈구 용량 등의 하위군 분석결과 유의한 차이는 확인되지 않았다. 감염 관련 사망은 8편에서 8.3-40% 범위로, 통합된 사건 발생률 (7편)은 0.21 (95% CI 0.13-0.31, I2=50%)이었다. 감염의 임상적 호전/반응은 총 44편의 연구를 토대로 평가하였으며, 임상적 호전 및 치료반응을 보인 환자의 비율은 36.7-100%이었다. 통합된 값은 0.66 (95% CI 0.61-0.70, I2=64%)으로 나타났다. 연령별, 백혈구용량 등의 하위군 분석결과 유의한 차이는 확인되지 않았다. 백혈구 수 변화는 32편의 연구에서 보고하였으며, 대부분 연구에서 백혈구 수혈 후의 백혈구 수는 증가하였다.

결론 소위원회에서는 본 평가에 포함된 연구들의 대상 환자, 감염증, 수혈방법, 백혈구 수집방법, 투여 용량 등이 다양하여 결과를 일반화하기에는 제한점이 있지만, 현재 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 헌혈자에서 백혈구 촉진제의 안전성은 헌혈자에게 발생될 수 있는 장기적인 부작용 발생(암 발병 등)에 있어 촉진제를 투여하지 않은 혈소판 헌혈자와 비교 시 유의한 차이가 없었다. 1편에서 보고된 혈소판 감소증 사례도 경미한 수준으로, 백혈구 촉진제 투여에 의한 직접적인 혈소판 생성 감소보다는 반복적인 성분채혈이 주된 원인이었을 것으로 추정된다는 의견이었다. 또한 대부분의 연구에서 헌혈자가 성분채집술에 잘 순응된 것으로 보고되었고, 일부 연구들에서 골 통증, 근육통, 관절통, 두통, 불면증, 오한/발열 등의 이상반응 사례가 관찰되었으나 이는 G-CSF 투여 시 발생할 수 있는 용인될 만한 수준의 경미한 이상반응에 해당되어, 헌혈자에서 촉진제 사용 관련해서 안전성에는 문제가 없다는 의견이었다. 수혜자의 백혈구 수혈에 대한 안전성은 주요 이상반응인 호흡곤란 등의 폐 관련 부작용이 비교연구에서 대조군과 유의한 차이가 없었다. 일부 연구에서는 중재군에서 수혈 관련 급성폐손상이 보고되고, 다수 연구들에서 호흡곤란 등의 호흡기계 증상이 보고되었으나, 호중구 감소증에 따른 기저질환으로 폐렴을 앓고 있는 환자들이 상당수 포함되어 있어, 이러한 이상반응이 수혈과 직접적인 연관성이 있는지 명확히 구분하는 것에 다소 제한점이 있다는 의견이었다. 백혈구 수혈에 대한 유효성은 대조군(무치료)과 비교시 전체 사망에 대한 상대위험도는 낮았다. 반면, 감염 관련 사망, 감염의 임상적 호전/치료반응 결과 측면에 있어서는 중재군에서 치료반응 등이 낮았다. 소위원회에서는 백혈구 수혈이 매우 위중한 상태의 환자를 대상으로만 제한적으로 고려되기 때문에 잘 통제된 대조군을 설정하는 것이 쉽지 않아 비교연구라 하더라도 포함된 연구의 대상자 특성(감염증 등) 등이 다를 수 있어 비교연구로만 해석하기에는 제한점이 있을 것으로 보고, 단일군 연구에서 나타난 통합된 전체사망률(32%), 감염 관련 사망률(21%), 감염이 호전된 환자 비율(66%)을 고려할 필요가 있다는 의견이었다. 따라서 소위원회에서는 헌혈자에서 백혈구 촉진제의 안전성은 문제가 없다고 평가하였다. 백혈구 수혈에 대하여 포함된 연구의 근거수준이 낮고 결과가 이질적이긴 하지만, 연구에 포함된 대상자들의 기저질환, 중증도, 감염 상태 등 치료결과에 영향을 미칠 수 있는 다양한 요인이 존재하며, 항생제ㆍ항진균제, 콜로니 자극인자에 반응하지 않는 경우 치료대안이 부재한 임상 상황을 고려할 때 백혈구 수혈은 호중구 감소증 관련 중증 감염 환자들에서 생존률 향상 및 감염 조절을 기대할 수 있는 치료대안으로 안전하고 유효하다고 평가하였다. 의료기술재평가위원회는 “백혈구 수혈의 임상적 효과 및 헌혈자에서 백혈구 촉진제의 안전성”에 대해 소위원회 검토결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다(2021.2.19.) 백혈구 촉진제 투여는 백혈구 수집과정에서 헌혈자의 순환 백혈구 수를 증가시키기 위해 헌혈자에게 촉진제를 투여하는 의료기술로 대부분 헌혈자가 성분채집술에 잘 순응되고, 장기적인 부작용 발생은 촉진제를 투여하지 않은 경우와 유의한 차이가 없으며, 이외 이상반응 사례는 경미한 수준으로 안전한 기술로 평가하였다. 백혈구 수혈은 호중구 감소증 관련 중증 감염 환자들의 감염 치료 및 상태 호전을 위한 의료기술로, 폐 관련 주요 이상반응이 대조군과 유사한 수준이고 다수의 단일군 연구에서 호흡기계 증상이 보고되었으나 기저질환으로 폐렴 등을 앓고 있는 환자들이 포함되어 있는 점을 감안할 때 안전한 기술로 판단하였다. 유효성은 비교연구의 근거수준이 낮고 결과가 이질적이긴 하나 연구에 포함된 대상자들의 기저질환, 중증도 등 치료결과에 영향을 미칠 수 있는 다양한 요인이 존재하여 기존의 항생제·항진균제 등의 치료에 반응하지 않는 경우 치료대안이 부재한 상황에서 제한적으로 고려될 수 있는 기술로 평가하였다. 이에, 의료기술재평가위원회는 호중구 감소증 관련 중증 감염 환자의 감염 치료 및 상태 호전을 위해, 건강한 헌혈자에 순환 백혈구 수를 증가시키기 위한 촉진제 사용과 치료대안이 없는 환자에 백혈구 수혈을 제한적으로 사용할 수 있는 기술로 권고함(권고등급 I-b)으로 심의하였다.

주요어 호중구 감소증, 과립구 수혈, 백혈구 수혈, 헌혈자, 과립구집락촉진인자, 백혈구성분채집술

Background The purpose of leukocyte transfusion is to supplement leukocyte (and, more specifically, granulocytes by way of transfusion in treatment and improvement of severe infection related to neutropenia. For leukocyte transfusion to take place, the leukocytes are donated by healthy donors by way of leukapheresis. These donors receive leukocyte stimulant such as G-CSF and adrenocortical hormone to improve circulating leukocyte count and collect as many granulocytes.

The technology was suggested by ‘HTA Juries’ in ‘Survey of Research Subject 2020’ conducted to fulfill social needs of medical technology re-assessment. The re-assessment protocol was determined such that the technology will be graded in the 3rd Health Technology Reassessment Committee in 2020 (Mar. 20, 2020). Taking the suggested purposes into account, this study was conducted by way of systematic literature review(SLR) in assessment of Safety of Using Leukocyte Stimulant in Blood Donor and Clinical Safety and Effectiveness of Leukocyte Transfusion in Recipients.

Organization of Sub-committee The sub-committee was comprised of 7 different specialists (2 hemato-oncologist, 2 laboratory doctors (specialized in transfusion medicine), 1 infection physician, 1 pediatrician, 1 evidence-based medicine specialist) and held four different review meetings starting June 3 2020 and ended January 28 2021.

Methodology Systematic literature review(SLR) was performed to assess the clinical safety and effectiveness of the technology.

Three different international literature databases and five different domestic literature databases were referred to in selection of literatures to be reviewed, under literature inclusion and exclusion criteria and by two separate reviewers.

These two separate reviewers reached a consensus in that they perform risk of bias assessment on a separate basis, using RoB and RoBANS. Data extraction was also done by these two separate reviewers, also on a separate basis, using the pre-determined data extraction format. When they failed to reach a consensus, the third reviewer came into play for discussion. The data were analyzed by way of both qualitative review and quantitative review. Evidence Level of the above-mentioned SLR was determined by way of Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation(GRADE).

Result A total of 107 different literatures (13 randomized studies, 16 non-randomized studies, 78 single-group studies) were selected.

Safety Donor Out of all selected literatures, 41 reported safety of leukapheresis in donors. Among other adverse events, thrombopenia, splenic rupture and long-term side effects (oncogenesis, bone marrow disease) were retrieved out of the selected literatures. None of those literatures reported splenic rupture.

Only one out of the selected literatures reported that slight thrombopenia (PLT count 50×109 – 100×109/L) was observed in 6.5% (8/123) of the subjects. Three out of the selected literatures reported long-term side effects. In a literature of studying effect of G-CSF and dexamethasone stimulant by comparing Leukapheresis Group and Platelet Donor Group, no statistically significant difference in occurrence of disease event was observed in 10.5 years of follow-up. In a literature studying long-term side effect, no severe long-term side effect was reported. In another literature studying the effect of blood donation, 3.9% of the subjects suffered from hypertension, diabetes or breast cancer, with less than likely possibility of blood donation affecting occurrence of disease.

Overall, it was reported that leukapheresis was tolerated quite well, with 7 literatures reporting no side effects at all. The most common leukapheresis-related side effects (including stimulant-related or precipitator-related side effects) were bone pain, myalgias and joint pain, as reported in 19 literatures (47.5%), all with temporary or slight and recovered by use of painkiller such as acetaminophen. Other side effects reported were headache, insomnia, nausea/vomiting, chilliness/fever and fatigue.

Recipient Out of all selected literatures, 76 reported safety of leukocyte transfusion in recipients.

Among other adverse events, anaphylaxis, lung-related side effects, transfusion-related graft versus host reaction, and transfusion-derived infection were retrieved out of the selected literatures. None of those literatures reported anaphylaxis and transfusion-related graft versus host reaction.

Lung-related side effects include respiratory symptoms such as dyspnea and hypoxemia. In 3 literatures of comparative studies, the rate of such symptoms expressed in Study Groups and Control Groups were 0 - 46.2% and 0 - 54.5%. A total of 36 literatures of single-Group studies, the rate of such symptoms expressed was 0 - 52.8%. In 5 literatures reporting transfusion-related acute lung damage, 0 - 15.6% (5/32) of subjects expressed transfusion-related acute lung damage.

In 5 literatures reporting transfusion-derived infection, 0 - 5.6% of subjects expressed transfusion-derived infection.

Other adverse events reported were fever, chilliness, skin rash, frequent pulse, hypotension, nausea/vomiting.

Effectiveness Effectiveness of leukocyte transfusion was studied in 80 literatures (23 comparative studies, 57 single-group studies) in terms of death, clinical improvement of / response on infection, fever period, days antibiotics used, and change in leukocyte count.

As for comparative studies (22 literatures), the integrated relative risk(RR) on total death rate when compared to Control Group with no transfusion received was 0.74 (95% CI 0.56-0.97, I2=61%). In a literature studying intravascular injection of immunoglobulin(IVIG), death rate was lower in Study Group (0%, 0/21) than Control Group (35.7%, 5/14) with statistical significance (p<0.03). In 3 literatures reporting infection-related death, death rate was higher among Study Groups, with RR of 1.32 (95% CI 1.01-1.73, I2=0%). In 10 literatures reporting clinical improvement of / response on infection, RR of leukocyte transfusion compared to Control Groups was 0.77 (95% CI 0.63-0.93, I2=43%). No statistically significant difference in fever period and medical result related to change in leukocyte count between Study Group and Control Groups was observed.

In 57 literatures of single-group studies, death rates varied from 0% to 73.3%. The integrated event rate of death of 52 different literatures was 0.32 (95% CI 0.27-0.37, I2=71%). According to sub-group analyses, no statistically significant difference by age, leukocyte sampling method and injection volume of leukocyte was found. In 8 literatures of infection-related death, death rates varied from 8.3% to 40%. The integrated event rate of death of 7 different literatures was 0.21 (95% CI 0.13-0.31, I2=50%). In 44 literatures reporting clinical improvement of / response on infection, the average of 36.7 - 100% of the subjects have seen improvement / experienced response. The integrated relative risk(RR) on clinical improvement of / response on infection was 0.66 (95% CI 0.61-0.70, I2=64%). According to sub-group analyses, no statistically significant difference by age and injection volume of leukocyte was found. Out of 32 literatures reporting change in leukocyte count, leukocyte count increased after the transfusion.

Conclusion With limited room for generalization of the results due to widely variable target subjects, type of infection involved, methods of transfusion and leukocyte sampling and injection volume, the sub-committee suggests, based on the assessment results available, as follows: Safety of using leukocyte stimulant in donors was confirmed based on the fact that no statistically significant inter-Group change in potential long-term side effects (cancer, etc.) was found between Study (Stimulated) Group and Control (Unstimulated) Group. The case of thrombopenia reported in a literature was very mild and deemed rather attributable to repeated leukapheresis, not use of stimulant. Overall, it was reported that leukapheresis was tolerated quite well in almost all literatures, with 7 literatures reporting no side effects at all.

Such adverse events as bone pain, myalgias, joint pain, headache, insomnia, and chilliness/fever were quite tolerable and mild such that they were cured by use of G-CSF. Therefore, it is to say that use of the stimulant in donor is safe.

As regards safety of leukapheresis in recipient, no statistically significant inter-Group difference in lung-related side effects such as dyspnea was found. As regards some literatures reporting transfusion-related acute lung damage and a number of literatures reporting respiratory symptoms such as dyspnea, it is to note that there were many subjects with underlying pneumonia derived from neutropenia. Therefore, attempt to discover relationship between these side effects and transfusion was quite limited.

As regards effectiveness of leukapheresis, the relative risk on total death rate compared to Control (Untreated) Group was low. On the contrary, response to treatment in terms of infection-related death and clinical improvement of / response on infection was quite low in Study Group. Taking into account that comparative studies have the subjects with varied characteristics (in terms of type of infection, etc.) due to the difficulties in maintaining well-controlled Control Group among severe patients considering leukapheresis, the sub-committee decided that integrated death rate

(32%), infection-related death rate (21%) and rate of improvement in infected subjects (66%) must be taken into account.

Therefore, it is to say that use of leukocyte stimulant in donor is safe. With low evidence level and widely varying results of literatures selected regarding leukapheresis, there exists a variety of factors that may impact treatment results - underlying disease, severity, infection status. Therefore, considering the fact that there are only few alternatives of ineffective antibiotics, antifungals and colony-stimulating factor, it is to say that leukapheresis is safe and effective means of treating severely infected patients in relation to neutropenia, in terms of improved survival rate and ability to control infection.

With the above being said, the Health Technology Reassessment Committee screened “Clinical Effect of Leukocyte Transfusion and Safety of Leukocyte Stimulant” as follows:

Use of leukocyte stimulant intends to improve circulating leukocyte count. Based on the fact that leukapheresis was tolerated quite well in almost all donors, no statistically significant inter-Group difference in long-term side effect was observed, and other adverse events expressed were mild, it is to say that the technology is safe.

The purpose of leukapheresis is to treat neutropenia-related severe infection and improve the patients’ condition. With the major lung-related adverse events in Study Group similar to those in Control Group and considering the fact that the subjects of single-Group studies in the selected literatures include a number of pneumonia patients, it is to say that the technology is safe. With low evidence level and widely varying results of literatures selected regarding leukapheresis, there exists a variety of factors that may impact treatment results, such as underlying disease, severity, infection status. Therefore, it is to say that leukapheresis can be considered as an alternative of ineffective antibiotics, antifungals and colony-stimulating factor.

With the above being said, the Health Technology Reassessment Committee recommended (Recommendation Grade I-b) use of leukocyte stimulant as a means of improving circulating leukocyte count, for the purpose of treating severe neutropenia-related infection and improve the patients’ condition.

Keywords: Neutropenia, Granulocyte Transfusions, Leukocyte Transfusions, Donor, Granulocyte Colony Stimulating Factor(G-CSF), Leukapheresis