소아 및 청소년에서 오셀타미비르의 안전성

Abstract

평가 배경 한국보건의료연구원에서는 의료기술재평가의 사회적 요구 수용을 목적으로 ‘2020년 재평가주제 대국민 수요조사’를 진행하였으며, 수요조사를 통해 제안된 ‘타미플루캡슐’ 주제가 의료기술재평가위원회의 우선순위 선정 과정을 통하여 최종 채택되었다. 2020년 제4차 의료기술재평가위원회(2020.04.09.~04.17. 서면심의)의 평가계획서 심의 결과, 체계적 문헌고찰 또는 청구자료 분석의 우선순위는 높지 않다고 판단하였으며, 국내외 근거정리 등을 통하여 현 시점에서 소아 및 청소년에서의 타미플루의 안전성 관련 정보를 제공하고자 하였다. 대국민 정보제공의 목적으로서, 동 안건에 대하여는 권고등급 결정을 수행하지 않는 것으로 심의되었다. 동 안건명은 소아 및 청소년에서 오셀타미비르의 안전성 소위원회의 논의를 통하여 특정 제품명(타미플루캡슐)을 명시하지 않고 평가대상 및 범위를 명확하게 하기 위하여, ‘소아 및 청소년에서 오셀타미비르의 안전성’으로 변경하였다. 2020년 제9차 의료기술재평가위원회(2020.09.11.)에서는 소아 및 청소년에서 오셀타미비르의 안전성 평가 결과를 최종 심의하고, 대국민 안내용 문구를 보고서에 추가 기술하기로 하였다.

평가 방법 소아 및 청소년에서 현재 시점에서 오셀타미비르의 안전성에 대한 근거를 평가하기 위하여 선행 체계적 문헌고찰 검토, 국외 의료기술평가 보고서 및 국외 급여현황 검토를 실시하였다. 모든 평가방법은 연구목적을 고려하여 소위원회의 심의를 거쳐 확정하였다. 가정의학과 1인, 감염내과 1인, 소아청소년과 1인, 이비인후과 1인, 정신건강의학과 1인, 호흡기내과 1인, 근거기반의학 1인, 약리학 1인 등 총 8인으로 구성된 소아 및 청소년에서 오셀타미비르의 안전성 소위원회는 2020년 6월부터 2020년 8월까지 약 3개월에 걸쳐 총 3회의 소위원회 운영을 통해 문헌적 근거에 따라 동 기술을 평가하고 검토결과를 제출하였다. 선행 체계적 문헌고찰 연구에 대한 검색은 국외 3개 데이터베이스에서 수행하였으며, 소위원회 논의를 통해 결정된 문헌선택 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 AMSTAR를 사용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하여 의견합의를 이루었다. 자료분석은 정성적 분석을 적용하였다. 의료기술평가 보고서(신속평가 보고서 포함)를 찾기 위하여 의료기술평가기관 홈페이지와 Cochrane Library를 검색하였으며, 주요국에서의 소아 및 청소년 대상 오셀타미비르 급여현황을 확인하기 위하여, 주요 정부기관 홈페이지를 중심으로 오셀타미비르의 급여항목 및 급여기준을 확인하였다.

평가 결과 소아 및 청소년에서 오셀타미비르의 안전성 결과를 보고한 체계적 문헌고찰 6편에 근거하여 평가한 결과 소아 및 청소년에서 오셀타미비르는 구토의 위험을 유의미하게 증가시키며, 다른 부작용은 유의미하게 증가하지 않거나 위약과 비교하여 차이가 없는 것으로 나타났지만, 대부분의 문헌에서 신경이상증상 결과지표는 보고되지 않았다. 인플루엔자 치료 및 예방을 위한 항바이러스제에 관한 국외 의료기술평가 보고서 및 가이드라인의 경우에도 오셀타미비르가 소아 및 청소년에서 구토의 위험을 증가시킨다는 점을 언급하였으며, 소아 및 청소년에서 신경이상증상이 보고된 바 있지만 오셀타미비르와의 상관관계가 확인되지 않았다고 기술하였다.

결론 및 제언 소아 및 청소년에서 오셀타미비르의 안전성 소위원회는 현재 평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 선행 체계적 문헌고찰, 국외 의료기술평가 보고서 및 가이드라인 등을 폭넓게 검토한 결과, 소아 및 청소년에서 오셀타미비르는 대체로 구토의 위험을 유의미하게 증가시키는 경향을 보였다. 하지만 소아 및 청소년에서 오셀타미비르 투약과 신경이상증상과의 연관성을 파악하기 위한 높은 근거수준의 연구가 부족하므로 전향적으로 구축된 대규모 레지스트리를 통한 관찰연구가 필요하며, 현재로서 소아 및 청소년에서 오셀타미비르의 안전성에 대한 결론을 내리기 어렵다고 판단하였다. 또한, 소아 및 청소년에게 오셀타미비르를 투약하는 동안 발열이 지속되는 기간에는 환자 혼자 있지 않도록 권고하였다. 의료기술재평가위원회는 “소아 및 청소년에서 오셀타미비르의 안전성”에 대해 소위원회 검토결과가 타당하다고 심의하였으며, 일반인이 이해하기 쉬운 용어로 대국민 안내용 문구를 작성할 것을 요청하였다(2020.09.11.).

대국민 안내용 제10차 의료기술재평가위원회는 다음의 대국민 안내용 문구에 대해 검토하고 최종 승인하였다(2020.10.16.). 대국민 안내용 문구는 다음과 같다. 현재까지 보고된 임상연구 및 임상지침 등을 폭넓게 검토한 결과, 소아 및 청소년에게 인플루엔자(독감) 치료 목적으로 오셀타미비르(타미플루 등)를 투여한 경우 구토 증상이 증가하였으나, 경련, 섬망과 같은 신경계 증상과의 연관성은 확인되지 않았다. 결론적으로, 관련 임상 전문가로 구성된 소위원회는 오셀타미비르 복용 후 경련, 섬망과 같은 신경계 증상에 대한 보고가 있으나, 약에 의한 부작용인지 독감에 의한 증상인지를 판단하기에는 근거가 충분하지 않아 기존에 입증된 오셀타미비르의 독감 치료제로서의 안전성을 변경할 만한 근거는 없다고 판단하였다. 소아 및 청소년에서 오셀타미비르 복용과 신경계 증상과의 연관성을 확인하기 위해서는 대규모 환자 관찰 연구가 필요하다고 제언하였다. 또한, 식품의약품안전처에서 발행한 안전성 서한 및 안전사용 리플릿에서 언급한 내용을 고려하여 소아 및 청소년이 오셀타미비르 약 복용 후 적어도 2일간은 혼자 있지 않도록 보호자가 필요하며, 이상 징후가 관찰되면 즉시 담당의사와 약의 복용중단여부에 대해 상의할 것을 권고하였다.

Background National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency conducted a '2020 Public demand survey for reassessment topic' to accommodate the social demand for health technology reassessment. The topic of ‘Tamiflu Capsule’ proposed through the demand survey was finally adopted through the priority selection process of the Health Technology Reassessment Committee. As a result of the review of the assessment protocol of the 4th Health Technology Reassessment Committee (2020.04.09.~04.17. written review) in 2020, it was determined that the priority of systematic literature review or claim data analysis was not high, so it is intended to provide information on the safety of Tamiflu in children and adolescents at this point through domestic and international evidence arrangement. For the purpose of providing information to the public, it was deliberated not to decide a grade of recommendation on this case. Through the discussion of the subcommittee on the safety of oseltamivir in children and adolescents, the title of the agenda was changed to ‘Safety of oseltamivir in children and adolescents’ to clarify the evaluation target and scope without specifying the specific product name (Tamiflu capsule). The 9th Health Technology Reassessment Committee (2020.09.11.) in 2020 finally reviewed the safety evaluation results of oseltamivir in children and adolescents and decided to additionally describe the phrase for public guidance in the report.

Methods To evaluate the evidence for the safety of oseltamivir at the present time in children and adolescents, previous systematic literature review, overseas health technology assessment reports, and overseas reimbursement status were reviewed. All evaluation methods were finalized after deliberation by the subcommittee in consideration of the research purpose. The safety subcommittee of oseltamivir in children and adolescents, consisting of a total of 8 members (1 from Department of Family Medicine, 1 from Department of Infectious Disease, 1 from Department of Internal Medicine, 1 from Department of Pediatrics, 1 from Department of Otolaryngology, 1 from Department of Psychiatry, 1 from Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, 1 from Department of Evidence-based Medicine, 1 from Department of Pharmacology), evaluated the technology based on the literature and submitted the review results through the total of 3 subcommittees meetings for about 3 months from June 2020 to August 2020. The search for previous systematic literature review studies was performed in three overseas databases, and two reviewers independently screened and selected them according to the literature inclusion and exclusion criteria determined through subcommittee discussion. The risk of bias assessment on the literature was conducted independently by two reviewers using the AMSTAR tool and consensus was reached. Qualitative analysis was applied for data analysis. To find the health technology assessment report (including the accelerated assessment report), the website of agencies for the health technology assessment and the Cochrane Library were searched. In order to confirm the current status of oseltamivir benefit for children and adolescents in major countries, the benefit item and reimbursement coverage of oseltamivir were confirmed mainly on the website of major government agencies.

Results As a result of assessment based on six systematic reviews that reported the safety results of oseltamivir in children and adolescents, oseltamivir significantly increased the risk of vomiting in children and adolescents, and other side effects were not significantly increased or different compared to placebo. However, outcome indicators of neurological abnormalities were not reported in most of the literature. Overseas health technology assessment reports and guidelines on antiviral agents for the treatment and prevention of influenza also mentioned that oseltamivir increases the risk of vomiting in children and adolescents, and neurological abnormalities have been reported in children and adolescents. However, it was stated that no correlation with oseltamivir was confirmed.

Conclusion and Suggestion The subcommittee on the safety of oseltamivir in children and adolescents made the following recommendations based on the current assessment results. As a result of an extensive review of previous systematic literature reviews, overseas health technology assessment reports, and guidelines, oseltamivir showed a tendency to significantly increase the risk of vomiting in children and adolescents. However, as there is a lack of studies with a high level of evidence to determine the association between oseltamivir administration and neurological symptoms in children and adolescents, an observational study through a large-scale prospective registry is required. At present, it is difficult to draw conclusions about the safety of oseltamivir in children and adolescents. In addition, it was recommended that children and adolescents not be alone during the period of fever while taking oseltamivir. The Health Technology Reassessment Committee deliberated that the sub-committee review result on “safety of oseltamivir in children and adolescents” was appropriate, and requested to write a guide for the public in easy-to-understand terms (2020.09.11.)

Guideline for the public The 10th Health Technology Reassessment Committee reviewed and finally approved the following guideline for the public (2020.10.16.). The text for a public guideline is as follows: As a result of an extensive review of clinical studies and clinical guidelines reported so far, when oseltamivir (Tamiflu, etc.) was administered to children and adolescents for the treatment of influenza (flu), vomiting symptoms increased, but the association with neurological symptoms such as convulsions and delirium was not confirmed. In conclusion, the subcommittee composed of relevant clinical experts determined that there was no evidence to change the previously proven safety of oseltamivir as an influenza treatment because there is insufficient evidence to determine whether it is a side effect from the drug or a symptom from the flu even though there were reports of neurological symptoms such as convulsions and delirium after taking oseltamivir. It was suggested that a large-scale patient observational study is needed to confirm the association between oseltamivir and neurological symptoms in children and adolescents. Also, taking into account the contents mentioned in the safety letter and safety leaflet issued by the Ministry of Food and Drug Safety, a guardian is required to prevent children and adolescents from being alone for at least 2 days after taking oseltamivir. If any abnormal symptoms are observed, it is recommended to immediately consult with the attending physician about whether to stop taking the drug.

Keywords: Influenza, Oseltamivir, Tamiflu, Safety