미량알부민

Abstract

평가 배경 미량알부민 검사는 당뇨병 등에서 신장의 미세손상을 조기에 확인하기 위해 실시하는 검사로, 미량알부민뇨(microalbuminuria)는 정상 범위(30 mg/24hr 이하)의 알부민 보다 많이 배출되지만 일반 요검사(urinalysis)에서는 검출되지 않는 상태(30-300 mg/24hr)를 의미한다. 동 기술은 과학적 근거의 발전 속도가 빨라 임상 적응에 대한 재정립이 필요하며, 현재 급여기준 외 적용 대상에서의 임상적 필요성에 대한 재검토가 필요하다는 전문가 의견에 따라 2020년 제9차 의료기술재평가위원회(2020.09.11.)에서 동 기술을 의료기술재평가 대상으로 심의하였다. 이에 재평가 사업의 일환으로 미량알부민 검사의 임상적 유효성에 대한 과학적 근거를 제공하고, 의료기술의 적정 사용 등 정책적 의사결정을 지원하고자 미량알부민 검사의 재평가를 수행하였다.

평가 방법 미량알부민 검사의 안전성 및 유효성을 재평가하기 위하여 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “미량알부민 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌 선정과정은 문헌 선택 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하고, 의견의 불일치가 있는 경우, 소위원회 논의를 통해 최종 논문을 결정하였다. 문헌의 비뚤림 위험 평가는 예후요인에 대한 연구의 비뚤림 위험 평가 도구인 QUIPS (Quality In Prognosis Studies)를 이용하여 평가하였다. 자료분석은 양적 분석이 가능하지 않아 질적 기술하였다. 의료기술재평가위원회에서는 소위원회에서 수행된 평가결과를 토대로 권고등급을 결정하였다.

평가 결과 본 평가에서 미량알부민 검사의 안전성 및 유효성 재평가를 위해 시행한 체계적 문헌고찰에서 최종 선택된 문헌은 총 24편이었다.

안전성 동 검사의 안전성에 대하여 미량알부민 검사는 대상자의 체외에서 이루어지는 검사로, 검체 채취과정 이외에는 인체에 직접적인 위해를 가하지 않으므로 검사 수행에 따른 안전성에는 문제가 없는 것으로 평가하였다.

유효성 동 검사의 유효성 지표는 예후 관련 사건 발생 위험도, 예후 관련 사건 발생에 대한 예측 정확도, 의료결과에 미치는 영향으로 평가하였으며, 목표질환은 만성 신질환, 말기 신질환, 심혈관질환, 전체 사망으로 하였다. 평가에 포함된 대상자 특성에 따라 만성 신질환 대상 연구 9편, 만성 신질환 위험군 대상 연구 4편, 일반 인구집단 대상 연구 11편에 근거하였다. 첫째, 만성 신질환 환자를 대상으로 유효성을 보고한 문헌은 총 9편이었다. 만성 신질환 환자를 대상으로 만성 신질환의 진행(말기 신질환 발생 포함) 위험도를 보고한 연구는 총 7편이었다. 미량알부민 검사 결과 기준값의 형태로 말기 신질환 발생을 포함한 만성 신질환 진행 위험도를 보고한 3편에서 다변량 분석 결과, 위험비(Hazard Ratio, HR) 1.71~2.51로 유의하게 보고되었으며, 노인 만성 신질환 환자 365명을 대상으로 한 1편의 연구에서도 만성 신질환 진행 관련 오즈비(Odds Ratio, OR) 4.3 이상으로 유의하게 보고되었다. 변화량의 형태로 만성 신질환 진행(말기 신질환 발생 포함) 위험도를 보고한 문헌에서는 일부 소규모 연구에서 유의하지 않은 결과를 보고하였으나, 만성 신질환 환자 5,552명을 대상으로 한 대규모 코호트 연구에서 요 알부민-크레아티닌 비(urine albumin-to-creatinine ratio, UACR) 값의 변화량을 기준으로 10배 증가 시 말기 신질환 발생 상대위험도(Relative Risk, RR)가 2.7배(나이, 성별, eGFR 보정)로 통계적으로 유의하게 증가한 것으로 보고하였다. 만성 신질환 환자를 대상으로 심혈관질환 발생 위험도를 보고한 문헌은 2편이었다. 신장 이식 환자 3,511명을 대상으로 평균 3.9년 추적관찰 했던 연구 1편에서는 UACR < 10 mg/g인 경우를 참조기준으로 하여 단변량 분석 결과 HR 1.65로 유의한 결과를 보고하였으며, 다변량 분석 결과에서는 보정변수에 따라 HR 1.25~1.68로 일부에서만 유의한 결과를 나타냈다. 또한, 만성 신질환 환자 5,552명을 대상으로 한 연구에서 UACR값의 변화량을 기준으로 10배 증가 시 심혈관질환 발생 위험이 보정변수에 관계없이 RR 1.37 이상으로 유의한 결과를 보고하였다. 만성 신질환 환자를 대상으로 전체 사망 발생 위험도를 보고한 문헌은 총 3편이었다. 미량알부민 검사 결과 기준값의 형태로 만성 신질환 환자를 대상으로 전체 사망 발생 위험도를 보고한 2편의 연구에서 전체 사망에 대한 HR은 1.47~2.25로 유의하였으며, 변화량을 기준으로 보고한 2편의 연구에서도 HR 1.13 이상, RR 1.88로 유의하였다. 만성 신질환자를 대상으로 만성 신질환 진행(말기 신질환 발생 포함)에 대한 예후 관련 사건 발생에 대한 예측 정확도를 보고한 문헌은 2편으로, 저위험군 만성 신질환 환자 1,970명을 대상으로 한 1편의 연구에서 미량알부민을 포함한 예측모형의 말기 신질환 발생에 대한 C-통계량은 0.93~0.946의 범위에서 보고되었으며, 다른 연구 1편에서는 만성 신질환 환자 35,539명을 대상으로 미량알부민을 포함한 예측모형의 말기 신질환 발생에 대한 C-통계량이 2년 시점에 0.933, 5년 시점에 0.926으로 확인되었다. 둘째, 만성 신질환 위험군을 대상으로 유효성을 보고한 문헌은 총 4편이었다. 만성 신질환 위험군을 대상으로 만성 신질환 발생 위험도를 보고한 문헌은 2편이었다. HIV 감염 유무에 따른 UACR과 만성 신질환 발생과의 관련성을 보고한 1편의 연구에서는 UACR > 30 mg/g인 경우 만성 신질환 발생과의 관련성이 유의하지 않은 것으로 나타났다. 반면, 퇴원 후 3개월 경과 시점에 측정한 UACR 결과와 말기 신질환 발생 예후와의 관련성을 평가한 연구 1편에서는 급성 신손상 환자(769명)에서 UACR값의 변화량을 기준으로 2배 증가 시 말기 신질환 발생 위험(HR)이 1.37배 유의하게 증가하였다고 보고하였다. 만성 신질환 위험군을 대상으로 만성 신질환 진행(말기 신질환 발생 포함) 위험도를 보고한 문헌은 1편이었다. 신장암으로 인한 신절제술 환자(1,930명)에서 UACR 30-300 mg/g인 경우, 만성 신질환의 진행의 HR 1.7~1.8로 유의하게 증가한다고 보고하였다. 만성 신질환 위험군을 대상으로 만성 신질환 진행(말기 신질환 발생 포함)에 대한 예측 정확도를 보고한 문헌은 2편으로, 신장 및 요로 선천성 기형 아동 50명을 대상으로 수행된 연구 1편에서 AUC (Area Under the Curve)값은 0.8308로 보고되었으며, 퇴원 후 3개월 경과 시점에 측정한 UACR 결과를 말기 신질환 발생 위험 예측 모델에 추가해 평가한 1편의 C-통계량은 전체 환자(1,538명)에서 0.80이었다. 하위군 분석 결과 급성 신손상 환자(769명)에서 0.82, 급성 신손상이 아닌 경우(769명) 0.70으로 보고되었다. 셋째, 본 평가에서는 일반 인구집단 대상 연구 11편에서 제시된 결과를 추가적으로 검토하였으며, 일반 인구집단에서도 UACR 결과와 예후 사건 관련 발생 위험도가 유의하게 높았으며, 예측 정확도를 증가하는 것으로 확인되어 만성 신질환 및 만성 신질환 위험군에서 제시된 결과와 일관된 결과를 확인하였다. 넷째, 미량알부민 검사와 관련하여, 기존 급여기준 대상자(당뇨병 및 고혈압) 이외의 대상자에서 미량알부민 검사의 의료결과에 미치는 영향을 보고한 연구는 확인되지 않았다.

결론 및 제언 미량알부민 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 미량알부민 검사의 유효성 및 안전성 결과를 다음과 같이 제시하였다. 소위원회는 동 검사가 ‘만성 신질환’ 및 ‘만성 신질환 위험군’에서 예후 관련 결과 발생의 위험도가 일관적으로 높게 보고되고, C-통계량 등의 예측 정확도도 0.80 이상으로 높게 보고하고 있어, 미량알부민(정량) 검사는 (1) 만성 신질환 환자에서 신질환의 진행을 조기에 확인하고, 심혈관질환 등 합병증 발생의 예후를 예측하는데 도움을 줄 수 있는 검사라고 판단하였으며, (2) 만성 신질환 위험군(예, 급성 신손상의 병력, 신장암으로 인한 신절제술 환자 등)에서 만성 신질환의 발생을 조기에 확인하는데 도움을 줄 수 있는 검사라고 판단하였다. 또한, 현행 급여 목록 상 검사명은 ‘미량알부민’으로 기재되어 있으나, 이는 알부민뇨의 결과적 측면에 대한 의미를 포함하고 있어, 관련 가이드라인에서 제시한 것처럼 ‘뇨 알부민 검사(albuminuria)’로 명확하게 하는 것이 바람직하다는 의견을 추가로 제시하였다. 2021년 제7차 의료기술재평가위원회(2021.7.9.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “미량알부민” 검사에 대해 다음과 같이 심의하였다. 미량알부민 검사는 ‘만성 신질환’ 및 ‘만성 신질환 위험군’에서 예후 관련 결과 발생의 위험도가 일관되게 높고, C-통계량 등 예측 정확도가 0.80 이상으로 높게 보고되고 있어, (1) 만성 신질환 환자에서 신질환의 진행을 조기에 확인하고, 심혈관질환 등 합병증 발생의 예후를 예측하며, (2) 만성 신질환 위험군(예, 급성 신손상의 병력, 신장암으로 인한 신절제술 환자 등)에서 만성 신질환의 발생을 조기에 확인하는데 있어 도움을 줄 수 있는 안전하고, 유효한 검사라고 심의하였다(권고등급: 권고함). 또한, 현행 급여 목록 상 검사명이 ‘미량알부민’으로 기재되어 있으나, 이는 알부민뇨의 결과적 측면에 대한 의미를 포함하고 있어, 관련 가이드라인에서 제시한 것처럼 ‘뇨 알부민 검사(albuminuria)’로 명확하게 하는 것이 바람직하다는 의견을 추가로 제시하였다.

주요어 미량알부민, 알부민뇨, 요 알부민-크레아티닌 비, 만성 신질환, 말기 신질환

Microalbuminuria test

Background The microalbuminuria test is utilized for the early detection of the kidney microdamages that arise in conditions such as diabetes. The clinical application of this technique requires re-evaluation, and according to the opinion of experts, its status as a standard employee benefit should be reassessed. The technique was selected as a target of Health Technology Reassessment. Therefore, a reassessment plan was approved by the 9th Health Technology Reassessment Committee of 2020 (Sep 11, 2020) and the relevant subcommittee was designated. The purpose of this reassessment is to examine the current scientific evidence for the clinical effectiveness of the microalbuminuria test, with the intent to support policy making concerning the appropriate uses of this procedure.

Methods To assess the safety and effectiveness of the microalbuminuria test, a systematic review of the current literature on the topic was performed. All assessment methods were designed, approved, and carried out by the Microalbuminuria Test Reassessment Subcommittee (hereinafter referred to as the subcommittee) through discussions about the purpose of the assessment. Relevant articles were sourced from three overseas and five domestic databases. To minimize the risk of selection bias, two reviewers independently screened the available literature, and selected relevant articles based on the designated inclusion and exclusion criteria . After screening, the two reviewers converged on a single conclusion, and in the case of disagreement, a third party was appointed to help reach an agreement. The risk of bias was assessed using the Quality in Prognosis Studies tool. As quantitative analysis was not possible, data were qualitatively reviewed. Based on the results of the systematic review, the Health Technology Reassessment Committee determined the level of recommendation according to the Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations (GRADE) method.

Results A total of 24 articles were selected and analyzed. Concerning safety, as the microalbuminuria test is an in vitro test without any direct negative impact on the human body except during sample collection, the technique was determined to be safe without further discussion. Studies were conducted on the following subjects: patients with chronic renal disease (CRD; n = 9), subjects at high risk of CRD (n = 4), and the general population (n = 11). The following parameters were evaluated: prognostic factors, prediction accuracy of prognostic factors, and effect on clinical outcome.

Predictive value of the microalbuminuria test in patients with CRD The predictive value of the microalbuminuria test in patients with CRD was reported in nine articles. 1) The efficiency of the microalbuminuria test in predicting the development of CRD (including the incidence of end-stage CRD) was reported in seven articles. In three articles employing multivariate analysis, a significant risk of CRD was detected based on the reference value of the microalbuminuria test (hazard ratio [HR) = 1.71–2.51). Similarly, in one study conducted on 365 older patients with CRD, a significant risk was reported (odds ratio ≥ 4.3). Several small-scale reports obtained non-significant findings concerning the relationship between the variation in microalbuminuria test results and CRD development. However, a large-scale cohort study on 5,552 patients with CRD showed that, when the urine albumin-to-creatinine ratio (UACR) significantly increased by a factor of 10, a 2.70-fold increase in the relative risk (RR) of end-stage CRD was observed after adjusting for age, gender, and estimated glomerular filtration rate.

2) The efficiency of the microalbuminuria test in predicting the development of cardiovascular disease in patients with CRD was reported in two articles. In one follow-up study (mean follow-up duration = 3.9 years) of 3,511 patients with kidney transplantation, univariate analysis produced a significant HR of 1.65 based on the reference value for UACR (UACR < 10 mg/g); multivariate analysis reported that the HR fell within the range of 1.25–1.68 after variable adjustment. In addition, the study on 5,552 CRD patients showed that, when the UACR increased by a factor of 10, the RR of cardiovascular disease was ≥ 1.37, which was significant, and was not related to the adjusted variables.

3) The efficiency of the microalbuminuria test in predicting death in patients with CRD was presented in three articles. Of these, two reported that the risk was significant when examined in relation to the reference value of the microalbuminuria test (HR = 1.47–2.25) and the variations in test results (HR ≥ 1.13; RR = 1.88).

4) The prediction accuracy of prognostic factors for CRD development (including the incidence of end-stage CRD) was reported in two articles. In one study reporting on 1,970 low-risk subjects with CRD, the prediction model, which included the microalbuminuria test, produced a C-index range of 0.93–0.946 for end-stage CRD. In another prediction model including the microalbuminuria test , the C-index for end-stage CRD in 35,539 patients with CRD was reported to be 0.933 and 0.926 in years 2 and 5, respectively.

Predictive value of the microalbuminuria test in patients at high risk of CRD The predictive value of the microalbuminuria test in subjects at high risk of CRD was reported in four articles. 1) The efficiency of the microalbuminuria test in predicting the development of CRD (including the incidence of end-stage CRD) in high-risk subjects was reported in two articles. In one study examining the correlation of CRD with human immunodeficiency virus-related UACR, no significant results were obtained (RR = 1.16, 1.34). On the contrary, in another study evaluating the correlation between the UACR measured three months after discharge and CRD prognosis, it was shown that, upon a two-fold increase in the UACR value, the risk of developing CRD significantly increased by 1.37 times for patients with acute renal failure (n = 769). Similarly, one study reported that the HR significantly increased in patients (n = 1,930) who underwent nephrectomy due to renal cancer and presented with a UACR value between 30 and 300 mg/g (HR = 1.7–1.8).

2) The prediction accuracy of prognostic factors for CRD development (including the incidence of end-stage CRD) in high-risk subjects was reported in two articles. In one study of 50 pediatric patients with congenital anomalies of the kidney and urinary tract, the area under the curve was 0.8308. When the UACR value measured 3 months after discharge was added to the prediction model, the C-index was 0.80 for all patients (n = 1,538). The subgroup analysis reported a C-index of 0.82 and 0.70 for patients with acute renal failure (n = 769) and other patients (n = 769), respectively.

The subcommittee review also included 11 studies on the general population, and the results were consistent with those described for patients with CRD or at high risk of CRD. However, studies have reported on the clinical outcomes associated with the microalbuminuria test only for subjects outside the scope of the current review (e.g., patients with diabetes and hypertension).

Conclusions and recommendations Based on the level of evidence gathered from this systematic review, the subcommittee suggests the following: Microalbuminuria test results have been consistently reported to be associated with an unfavorable prognosis in patients with CRD and at high risk of CRD. In addition, considering that the prediction accuracy of the C-index was ≥ 0.80, the subcommittee determined that this test is helpful in the early detection of renal disease in patients with CRD and at high risk of CRD (e.g., with a history of acute renal failure or who have undergone nephrectomy for renal cancer), as well as in predicting the clinical prognosis associated with complications such as cardiovascular disease. The current name of this test contains the term “microalbuminuria”. However, this implies that albuminuria will develop later. Therefore, the subcommittee suggested the revision of the name of the technique to “urine albumin test for albuminuria”.

Therefore, the 7th Health Technology Reassessment Committee of 2021 (July 9, 2021) drew the following conclusions regarding the microalbuminuria test, as based on the subcommittee review and Article 4 Paragraph 10 of the Health Technology Reassessment Guideline: Considering that the microalbuminuria test is associated with unfavorable prognosis in patients with CRD and at high risk of CRD, and the prediction accuracy of the C-index is high, the subcommittee determined the technique to be a safe and effective test and helpful in the early detection of renal disease in patients with CRD and at high risk of CRD, as well as in predicting the prognosis associated with complications such as cardiovascular disease (GRADE recommendation: recommended). The current name of this test contains the term “microalbuminuria”. However, this implies that albuminuria will develop later. Therefore, the subcommittee suggested the revision of the name of the technique to “urine albumin test for albuminuria”.

Keywords: microalbuminuria, albuminuria, urine albumin-to-creatinine ratio, chronic renal disease, end-stage renal disease.