암환자에서 비타민 C 정맥주사의 효과 및 안전성

Abstract

평가 배경 비타민 C 정맥주사는 암환자에서 항암치료의 부작용(오심, 구토, 백혈구 수치 감소, 면역력 감소, 구강염, 설사 등)을 줄여주면서 신체 면역력을 높여 암을 억제하는 데 도움을 주는 보조적 치료제로 사용되고 있다. 최근 social networking service (SNS) 등 디지털 미디어 상에서 비타민 주사의 효과성에 대한 상반된 정보들이 혼재하여 환자들의 혼란을 야기하고 있다. 한국보건의료연구원의 의료기술평가 국민참여단 보건의료정보 여과활동을 통해 암환자에서 비타민 C 정맥주사의 효과성 및 안전성에 대한 건강의료정보를 국민에게 제공할 필요가 있는 의료기술로 제안되었으며 2021년 제10차 의료기술재평가위원회 우선순의 심의를 통해 의료기술재평가 필요성이 높은 주제로 선정되었다. 이에 본 평가에서는 암환자에서 비타민 C 정맥주사의 효과성 및 안전성에 대한 과학적 근거를 검토하여 인포데믹스에 대응한 대국민 대상 정보를 제공하고자 하였다.

평가 방법 본 재평가에서는 암환자에서 비타민 C 정맥주사의 임상적 안전성 및 효과성을 평가하기 위하여, 체계적 문헌고찰의 검토(Overview of Systematic Reviews)를 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “암환자에서 비타민 C 정맥주사의 효과성 및 안전성 소위원회(이하 ‘소위원회’)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 체계적 문헌고찰을 검토하기 위한 핵심질문은 “암 환자에서 비타민 C 정맥주사는 임상적으로 안전하고 효과적인가?”이었으며 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하였다. 문헌의 선택은 사전에 정의한 문헌의 선택 및 배제 기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였으며 의견 불일치가 있는 경우에는 검토자 간의 합의를 통해 최종 문헌을 결정하고 소위원회에서 이를 확인하였다. 선정된 체계적 문헌고찰의 비뚤림위험평가를 위하여 A MeaSurement Tool to Assess Systematic Reviews-2 (AMSTAR 2) 도구를 사용하였다. 자료분석은 체계적 문헌고찰에서 검토한 내용을 토대로 정성적으로 분석을 하였다. 본 평가 결과를 토대로 최종적으로 암환자에서의 비타민 C 정맥주사에 대한 대국민 정보를 제공하고자 하였다.

평가 결과 암환자 대상 비타민 C 정맥주사의 안전성 및 효과성을 평가하기 위하여 최종 선정된 체계적 문헌고찰은 총 5편이었다. 체계적 문헌고찰의 비뚤림위험을 평가한 결과, 전반적인 신뢰도는 van Gorkom 등(2019) 및 Fritz 등(2014)이 ‘중등도’로 평가되었으며 Jacobs 등(2015)은 ‘낮음’, Hoppe 등(2021)과 Nauman 등(2018)은 ‘매우 낮음’으로 판단되었다. 5편의 체계적 문헌고찰 모두 정성적인 분석을 수행하였다.

안전성 비타민 C와 관련 있는 독성으로 삼투압 부하, 두통, 어지러움, 구강 건조로 인한 일시적인 메스꺼움 등이 발생하였으며 이는 전반적으로 경증에 해당하였다. 비교연구에서 대조군보다 많이 발생하는 이상반응은 없었다. 그러나 1상/2상 임상연구와 증례보고에서 3, 4등급 독성인 신장결석, 저칼률륨혈증, 고나트륨혈증이 보고된 바 있다. 5편의 체계적 문헌고찰에서 모두 비타민 C 정맥주사의 이상반응은 경증으로, 전반적으로 안전한 것으로 보고하였다.

효과성 암환자에서 비타민 C 정맥주사의 효과성은 크게 항암효과와 항암 보조 효과로 나누어 검토하였다. 항암효과로 생존율과 반응률을, 항암 보조 효과로 삶의 질 및 항암치료 이상반응에 미치는 영향을 확인하였다. 또한 비타민 C와 항암요법의 약물 상호작용을 검토하였다. ① 항암효과 생존율을 보고한 무작위배정 비교임상연구(Randomized controlled trial, RCT)는 2건이 있었다. 전체 생존율의 경우, Ma 등(2014)에서는 비타민 C 정맥주사에 따른 유의한 차이가 없다고 보고한 반면보고하였으나, Zhao 등(2018)은 비타민 C 정맥주사를 투여한 중재군에서의 생존기간이 비교군의 생존기간보다 더 향상되었다고 보고하였다. 5편의 체계적 문헌고찰 중 van Gorkom 등(2019) 및 Fritz 등(2014) 2편에서는 생존율과 관련하여 비타민 C 정맥주사에 따른 긍정적인 경향성을 확인하였다고 보고하였다. 그러나 3편의 체계적 문헌고찰(Hoppe 등, 2021; Nauman 등, 2018; Jacobs 등, 2015)에서는 비타민 C 정맥주사가 생존기간에 긍정적인 영향을 미치는 근거를 확인할 수 없거나 결과가 일관적이지 않다고 보고하였다. 반응률을 보고한 RCT는 1건(Zhao et al., 2018)이 있었으며, 항암치료 첫 번째 주기(cycle) 후 비타민 C 정맥주사를 포함하는 중재군에서 비교군 대비 완전 관해율이 유의하게 더 높았으나 두 번째 주기(cycle) 후 군간 완전 관해율 차이는 없어졌다. 그 외 단일군 연구에서 비타민 C와 항암화학 병용요법을 받은 환자에서 종양반응을 보고하였으나 결과가 일관적이지 않았으며 비타민 C 정맥주사 투여에 따른 효과인지 판단하기 어려웠다. 반응률을 검토한 4편의 체계적 문헌고찰 모두 비타민 C 정맥주사가 종양의 반응률 개선에 미치는 영향을 확인할 수 없었다고 보고하였다. ② 항암 보조 효과 삶의 질 및 항암치료 관련 이상반응에 미치는 효과와 관련하여 Jeon 등(2016)의 RCT 문헌에서는 결장절제술 전 비타민 C 정맥주사를 투여한 경우, 그렇지 않은 경우보다 수술 후 휴식 시 통증이 감소함을 보고하였다. 그 외 비교연구로, 삶의 질을 보고한 Vollbracht 등(2011)의 관찰연구에서는 유방암 환자에서 방사선 및 항암화학요법과 비타민 C 정맥주사를 병용 투여할 경우 비교군 대비 구토, 식용부진, 피로, 우울감, 수면장애, 어지러움 등 항암치료의 이상반응을 개선시키는 효과를 보고하였다. 삶의 질과 항암치료 이상반응에 미치는 영향을 검토한 4편의 체계적 문헌고찰 중 van Gorkom 등(2019), Hoppe 등(2021), Jacobs 등(2015)은 낮은 근거수준의 연구로 인해 비타민 C 정맥주사가 삶의 질 향상 및 항암요법의 이상반응 완화에 긍정적인 영향을 미친다고 확언할 수 없거나 결과가 이질적이라고 보고하였다. 반면 Fritz 등(2014)은 비타민 C 정맥주사가 환자의 삶의 질 유지 또는 향상에 긍정적인 영향이 있다고 보고하였다. ③ 약물 상호작용 Fritz 등(2014)의 체계적 문헌고찰에서 비타민 C 정맥주사와 다른 항암제와의 상호작용을 검토하였다. 비타민 C 정맥주사는 젬시타빈(gemcitabine), 파클리탁셀(paclitaxel), 카보플라틴(carboplatin), 엘로티닙(erlotinib) 등의 항암화학요법과 병용하였을 때 비타민 C를 추가함에 따라 발생하는 독성은 없었고 항암화학요법의 이상반응이 감소하는 효과를 확인하였다. Fritz 등(2014)은 암환자에서 비타민 C 정맥주사에 대한 부정적인 약물 상호작용에 대한 근거는 제한적이며 추가적인 평가가 필요할 것으로 제언하였다. 그 외 소위원회에서 비타민 C가 보르테조밉(bortezomib)의 약효를 감소시키지에 대한 논의가 있었으나 본 평가에 포함된 체계적 문헌고찰 문헌에서는 확인되지 않았다.

결론 및 제언 본 평가에서는 체계적 문헌의 검토를 통해 암환자에서 비타민 C 정맥주사의 안전성 및 효과성을 확인하였다. 선행 체계적 문헌고찰에 포함된 1차 연구들의 결과지표가 다양하고 환자군, 중재군의 치료방법(병용 또는 단독 등), 비타민 C 정맥주사의 용량 및 용법 등이 이질적으로 결론을 내리기 어려웠다. 암환자에서 비타민 C 정맥주사의 안전성을 검토한 결과, 비타민 C와 관련있는 독성은 전반적으로 경증의 이상반응이었고 비교연구에서 대조군보다 많이 발생하는 이상반응은 없었다. 심각한 이상반응으로 3, 4등급 독성인 신장결석, 저칼륨혈증, 고나트륨혈증이 보고된 바 있으나 5편의 체계적 문헌고찰은 모두 비타민 C 정맥주사의 이상반응은 경증 수준으로, 소위원회는 동 시술이 대체로 안전한 것으로 평가하였다. 암환자에서 비타민 C 정맥주사의 효과성을 평가하기 위하여 항암효과, 간접적인 항암 보조효과, 약물 상호작용으로 나누어 검토하였다. 생존율 및 종양 반응률을 토대로 비타민 C 정맥주사의 항암효과성을 검토한 결과, 생존율은 5편의 체계적 문헌고찰 중 2편에서 긍정적인 경향성이 있다고 보고하였으며 4편의 체계적 문헌고찰에서 비타민 C 정맥주사가 종양 반응률에 미치는 영향을 확인할 수 없다고 보고하였다. 항암 보조 효과로써 비타민 C가 암환자의 삶의 질 또는 통증 등 항암치료의 이상반응에 미치는 영향을 검토한 결과, 4편의 체계적 문헌고찰 중 3편은 검토한 문헌의 낮은 근거수준으로 인해 암환자의 삶의 질 혹은 항암치료의 이상반응 완화에 미타민 C 정맥주사가 긍정적인 영향을 끼친다고 확언할 수 없다고 보고하였다. 약물 상호작용은 1편의 체계적 문헌고찰에서 검토하였으며 현재 시점에서 암환자에서 비타민 C 정맥주사에 대한 부정적인 약물 상호작용에 대한 근거는 제한적으로 추가적인 연구가 더 필요하였다. 이에 따라 비타민 C 정맥주사 소위원회에서는 암환자에서 비타민 C 정맥주사는 알려진 독성이 적은, 비교적 안전한 기술이라고 판단하였다. 효과성과 관련하여 첫째, 비타민 C 정맥주사가 암환자의 생존기간이나 종양 반응률을 개선시킨다는 것에 대해 뒷받침할 만한 근거는 부족하고 둘째, 삶의 질이나 항암요법의 이상반응 개선효과에 대해 결론 내리기에는 근거가 부족하다고 평가하였다. 2022년 제4차 의료기술재평가위원회(2022.04.15.)에서는 소위원회 검토 결과를 논의하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10창에 의거 “암환자에서 비타민 C 정맥주사의 효과성 및 안전성”에 대해 다음과 같이 심의하였다. 암환자에서 비타민 C 정맥주사는 알려진 독성이 적은 비교적 안전한 기술이지만 비타민 C 정맥주사의 생존기간이나 종양 반응률 개선효과를 뒷받침할 만한 근거는 부족하며 삶의 질이나 항암요법의 이상반응을 개선시킨다고 결론 내리기에도 근거가 부족하다고 평가하였다. 본 평가결과를 바탕으로 국민들의 합리적인 의료선택을 지원하기 위해 대국민 정보문를 별도로 정리하여 제공하였다.

주요어 암, 비타민 C 정맥주사, 아스코르브산, 안전성, 효과성

Background Intravenous vitamin C (IV vitamin C) is used as an adjunctive therapy that contributes to antitumor effects by increasing immunity while reducing the side effects of anticancer therapy (nausea, vomiting, decrease in the number of white blood cells, decreased immunity, stomatitis, diarrhea, etc.) in cancer patients. However, the Group of Public Involvement in NECA (PIN) found that unconfirmed information of IV vitamin C has been spreading via digital media, which could cause confusion to patients and their families. Thus, the aim of this review is to evaluate the effectiveness and safety of IV vitamin C in cancer patients.

Methods We conducted, overview of Systematic Reviews (SRs) to evaluate the scientific evidence of IV vitamin C in cancer patients. All assessment methods were finalized after review by the Effectiveness and Safety of IV Vitamin C in Cancer Patients Sub-committee (hereinafter Sub-committee) in consideration of the purpose of the assessment. The key question was “Is IV vitamin C clinically safe and effective in cancer patients?” and literature search was performed from 3 international databases and 5 domestic databases. Two reviewers independently selected SRs according to the predefined inclusion/exclusion criteria, assessed risk of bias with. A MeaSurement Tool to Assess Systematic Reviews-2 (AMSTAR 2) and performed data extraction. For data analysis, qualitative review was performed and conclusion was determined via discussion with the Sub-committee.

Results A total of 5 SRs were included in the analysis. Van Gorkom et al. (2019) and Fritz et al. (2014) demonstrated “moderate” risk of bias, Jacobs et al. (2015) had “low”, and Hoppe et al. (2021) and Nauman had “very low”, respectively.

Safety IV vitamin C-related toxicity included osmotic load, headache, dizziness, and temporary nausea due to dry mouth, which were generally mild symptoms. In controlled studies, there was no report of adverse events that occurred more frequently than the control group. However, in Phase 1/Phase 2 clinical trials and case reports, serious adverse events (SAEs) such as kidney stones, hypokalemia, and hypernatremia were reported. In all of the five SRs, adverse events due to IV vitamin C were mild, and accordingly, it was reported to be safe.

Effectiveness The effectiveness of IV vitamin C in cancer patients was largely divided into anticancer effects and supplementary effect to anticancer treatment. Anticancer effect was examined based on the survival rate and tumor response rate and the supplementary effect to anticancer treatment was evaluated based on quality of life (QoL) and the effect on adverse events to anticancer therapy. In addition, drug interactions between IV vitamin C and chemotherapy were reviewed. ① Anticancer effect There were two randomized controlled trials (RCT) that reported on survival rates. In the case of overall survival (OS), Ma et al. (2014) reported no significant difference depending on IV vitamin C administration, whereas Zhao et al. (2018) reported prolonged OS in the intervention group compared to the control group. Among the five SRs, two articles, van Gorkom et al. (2019) and Fritz et al. (2014), reported a positive trend in relation to the survival rate according to IV vitamin C. However, in the other three SRs (Hoppe et al., 2021; Nauman et al., 2018; Jacobs et al., 2015), the evidence of a positive effect of IV vitamin C on survival time could not be confirmed or the findings were inconsistent. There was one RCT that reported on the response rate (Zhao et al., 2018), and the complete remission rate was significantly higher in the intervention group including IV vitamin C after the first cycle of anticancer therapy compared to the control group. After the second cycle, however, the difference between groups in complete remission rate disappeared. In other single-arm studies, tumor response was reported in patients receiving combined therapy of IV vitamin C and chemotherapy, but the results were inconsistent and it was difficult to determine whether the effect was due to IV vitamin C administration. All four SRs that examined the response rate reported that the effect of IV vitamin C on the improvement of the tumor response rate could not be confirmed. ② Supplementary effect to anticancer treatment Regarding the effect on QoL and anticancer therapy-related adverse reactions, Jeon et al. (2016) reported in their RCT study that when IV vitamin C was administered before laparoscopic colectomy, postoperative pain at rest was decreased compared to the control. In another controlled study by, Vollbracht et al. (2011) reported that a combination of radiotherapy/chemotherapy and IV vitamin C showed decrease in the adverse events from the anticancer treatment, such as nausea, loss appetite, fatigue, depression, sleep disorders, dizziness, etc. compared to the control group. Among the four SRs that examined the effect on QoL and adverse effects of anticancer treatment, van Gorkom et al. (2019), Hoppe et al. (2021), and Jacobs et al. (2015) argued that the level of evidence is low and therefore it was not available to conclude that IV vitamin C had a positive effect on improvement of quality life or reduction in adverse events from anticancer therapy. However, Fritz et al. (2014) reported that IV vitamin C had a positive effect on maintaining or improving the QoL of patients. ③ Drug interactions Fritz et al. (2014) reviewed, the interactions between IV vitamin C and other anticancer agents. When IV vitamin C was used in combination with anticancer agents such as gemcitabine, paclitaxel, carboplatin, and erlotinib, there was no toxicity related IV vitamin C occurred, while adverse effects of chemotherapy were reduced. Fritz et al. (2014) suggested that the evidence for drug interactions with IV vitamin C in cancer patients is limited and that further study is necessary. Also, in the Sub-committee, there was a discussion on whether IV vitamin C reduces the efficacy of bortezomib, but this was not confirmed in the SRs included.

Conclusion and Suggestions In this report, the safety and effectiveness of IV vitamin C in cancer patients were examined through an overview of SRs. However, it was difficult to draw a definitive conclusion due to the heterogeneity of the patient, treatment regimen (combination or monotherapy, dosing, etc.) of the intervention group, and the dose regimens of IV vitamin C. As a result, IV vitamin C-related toxicity in cancer patients was generally mild, and there were no adverse events that occurred more frequently than in the control group in the controlled studies. Although serious adverse events including kidney stones, hypokalemia, and hypernatremia, have been reported, all of the five SRs demonstrated that the adverse events of IV vitamin C were mild, and the Sub-committee determined it generally safe as well. The effectiveness of IV vitamin C in cancer patients was categorized into anticancer effect, indirect supplementary effect to anticancer treatment, and drug interactions. As a result of the anticancer effect of IV vitamin C based on survival rate and tumor response rate, 2 out of 5 SRs reported that survival rate showed a positive trend with IV vitamin C. In 4 SRs, it was reported that the effect of IV vitamin C on tumor response rate could not be confirmed. For supplementary effects to anticancer treatment, 3 out of 4 SRs reported that a definitive conclusion on the positive effect of IV vitamin C on improving QoL or decreasing adverse effects of anticancer treatments could not be drawn. Drug interactions were examined in one SR, and it was reported that at present, the evidence of drug interactions to IV vitamin C in cancer patients was limited, and further research was necessary. Accordingly, the Sub-committee determined that IV vitamin C was relatively safe with little known toxicity in cancer patients. Regarding effectiveness, the following was determined: First, there was insufficient evidence to support that IV vitamin C improves the survival time or tumor response rate of cancer patients. Second, there was insufficient evidence to draw a conclusion of the effect QoL or adverse effects of anticancer therapy. Based on the review by the Sub-committee, the 4th Health Technology Reassessment Committee in 2021 (April 15, 2022) drew the following conclusion regarding “Effectiveness and Safety of Intravenous Vitamin C in Cancer Patients” in accordance with Article 4, Paragraph 10 of the Health Technology Reassessment Guideline: Although IV vitamin C is relatively safe with low known toxicity in cancer patients, there is insufficient evidence to support the effects of IV vitamin C on survival time or tumor response rate, and to conclude that IV vitamin C improves QoL or adverse effects from anticancer treatments. Based on the results, information notice for the public was separately prepared and provided to support rational and scientific choices on healthcare for general public.

Keywords: Neoplasms, intravenous Vitamin C injection, Ascorbic Acid, Safety, Effectiveness