혈소판기능검사-혈소판응집능검사 [일반면역검사(간이검사)]-혈소판약물반응검사_P2Y12

Abstract

평가배경 ‘혈소판 약물 반응검사 – P2Y12’는 항혈소판제를 투여하는 환자에서 해당 약제의 반응성을 예측하기 위한 검사로, 비급여로 사용되다가 응급실 및 중환자실에서 발생하는 비급여의 급여화 추진계획에 따라 2019년부터 선별급여 50%로 사용되고 있다. 해당 의료기술은 선별급여 적합성 평가주기 5년이 도래된 기술로 내부 모니터링을 통해 재평가 주제로 발굴되었으며 대상선별 전문가 자문회의와 우선순위 심의를 거쳐 2022년 제12차 의료기술재평가위원회(2022.12.9.)에서 재평가 대상으로 최종 선정되었다. 본 평가의 목적은 혈소판 약물 반응검사-P2Y12의 임상적 효과성에 대한 의과학적 근거평가를 통해 보건의료자원의 효율적 사용을 위한 정책적 의사결정을 지원하고자 하였다.

평가방법 본 평가에서는 혈소판 약물 반응검사의 효과성과 경제성을 확인하기 위한 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “혈소판 약물 반응검사 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 순환기내과 2인, 신경과 1인, 진단검사학과 1인, 근거기반의학 1인, 총 5인으로 구성하였다. 혈소판 약물 반응검사의 목적은 항혈소판제 복용 환자에서 항혈소판 약물의 활성도를 확인하여 허혈성 사건이나 출혈의 위험이 있는 환자를 확인하고 나아가 고위험 환자에게 항혈소판제를 조정하여 환자의 임상적 결과를 개선하는 데 있다. 혈소판 약물 반응검사 소위원회에서는 고혈소판활성도 환자와 허혈성 사건 발생간 연관성은 이미 다수의 연구를 통해 알려져 있으며 우선순위 심의에서 해당 의료기술과 관련 약제 저항성 기준이나 표준화된 치료방침이 확인되지 않아 이에 대한 효과성을 확인할 필요가 있다는 의견이 있었다. 이에 따라 본 평가에서는 혈소판 약물 반응검사를 기반으로 항혈소판제 치료를 조정하는 치료방침에 대한 효과성을 평가하는 것으로 논의하였다. 또한 동 검사는 혈액을 채취하여 수행하는 검사이기 때문에 안전성에는 문제가 없을 것으로 판단하여 안전성 지표는 평가에 포함하지 않았다. 평가의 핵심질문은 “P2Y12 억제제를 복용하는 환자에서 혈소판 약물 반응검사를 토대로 항혈소판제 치료를 조정하는 것은 효과적인가?”이었으며 효과성은 허혈성 사건(사망, 심근경색, 뇌졸중 또는 일과성 허혈발작, 스텐트 혈전증 또는 긴급 재관류 등)과 출혈을 지표로 평가하였다. 체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌 선정과정은 문헌선택 및 배제기준에 따라 2명의 평가자가 독립적으로 수행하고, 의견의 불일치가 있는 경우 평가자간 합의를 통해 최종 논문을 결정하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 문헌의 연구설계에 따라 무작위배정임상시험(Ransomized controlled trial, RCT)는 Cochrane의 Risk of Bias (RoB)를, 비무작위연구(Non-randomized study, NRS)는 Risk of Bias for Nonrandomized Studies (RoBANS ver.2)를 사용하여 평가하였다. 최종 선택된 문헌을 대상으로 2명의 평가자가 독립적으로 평가하였으며, 의견이 불일치한 경우 평가자간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다. 모든 자료는 연구단위로 추출하였다. 본 평가에서 수행한 체계적 문헌고찰 결과는 Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation(GRADE) 방법을 이용하여 근거 수준을 평가하고 본 평가는 소위원회의 검토의견을 고려하여 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 권고등급을 제시하였다.

평가결과 혈소판 약물 반응검사-P2Y12 평가에 최종 선택된 연구는 총 11편이었고 효과성 평가 문헌은 총 8편(RCT 5편(연구 4개), NRS 3편), 경제성 평가 문헌은 총 3편이었다. RCT 문헌의 비뚤림위험 수준은 대체로 ‘낮음’이었으나 연구비 출처의 비뚤림위험에서 ‘높음’이 50.0%이었다. NRS 문헌은 대상군 비교가능성의 비뚤림위험이 ‘불확실(33.3%)’하거나 ‘높음(66.7%)’으로 비뚤림위험이 높았다. 효과성 효과성은 P2Y12 억제제를 복용하는 환자에서 혈소판 약물 반응검사 결과를 토대로 항혈소판제를 조정한 군(중재군)과 혈소판 약물 반응검사를 시행하지 않고 표준치료를 한 군(비교군)간 허혈성 사건과 출혈 등의 의료결과를 비교하였다. RCT 결과 허혈성 사건에서 사망은 총 2개 연구에서 보고하였다. 모든 원인 사망은 혈소판 약물 반응검사 결과에 기반한 항혈소판제 치료조절군과 표준치료군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(상대위험도(relative risk, RR) 0.99, 95% 신뢰구간(Confidence Interval, CI) 0.48~2.04, I2 = 66%). 12개월 심혈관 사망도 군간 유의한 차이가 없었다(1개 연구, 위험비(hazard ratio, HR) 1.11, 95% CI 0.49~2.50). 심근경색(2개 연구), 뇌졸중 또는 일과성 허혈발작(1개 연구) 발생 모두 혈소판 약물 반응검사 기반 치료조정군과 표준치료군간 차이가 없었다(p > 0.1). 스텐트 혈전증(2개 연구, RR 1.23, 95% CI 0.6~2.49, I2 = 0%) 및 긴급 재관류(1개 연구, HR 1.06, 95% CI 0.73~1.55)도 군간 유의한 차이가 없었다. 또한 사망, 심근경색, 뇌졸중 등 주요 사건발생(hard endpoint)을 포함한 복합결과발생(1개 연구)이나 그 외 사망, 심근경색, 스텐트 혈전등, 뇌졸중 또는 일과성 허혈발작, 재관류, 출혈 등으로 구성된 여러 가지 복합지표(3개 연구) 모두 군간 차이가 없었다. 출혈은 2건의 연구에서 Safety and Efficacy Of Enoxaparin In Percutaneous Coronary Intervention Patients (STEEPLE) 정의를 토대로 주요 출혈, 경미한 출혈, 주요 또는 경미한 출혈을 보고하였고 메타분석을 수행한 결과, 주요 출혈 발생위험은 0.82(95% CI 0.58~1.14, I2 = 0%), 경미한 출혈 발생위험 0.87(95% CI 0.66~1.14, I2 = 39%), 주요 또는 경미한 출혈 발생위험 0.85(95% CI 0.69~1.05, I2 = 28%)로 모두 군간 유의한 차이가 없었다. 다른 정의의 출혈은 정량적으로 합성할 수는 없었으나 혈소판 약물 반응검사 기반 치료조정과 표준치료 간의 출혈 발생에 있어 유의한 차이는 없었다. NRS 결과 6개월 시점의 모든 사망(1편)은 혈소판 약물 반응검사 기반 치료조정군 0%(0/40), 표준치료군 3.3%(3/90)으로 유의한 차이가 없었다(p = 0.552). 12개월 심혈관계 사망 발생위험비는 두 군간 차이가 없었다(HR 0.91(95% CI 0.29~2.9). 출혈은 3편에서 모두 보고하였지만 사용한 지표 정의가 달라 정량적 합성은 불가능하였다. Wong 등(2015)의 연구에서는 6개월의 출혈 발생률이 15%(6/40), 비교군은 17.8%(16/90)으로 통계적으로 차이가 없었고(p = 0.455) Neyens 등(2020)도 중재군과 비교군의 출혈 발생률이 각각 3.1%(5/159). 4.5%(5/110)로 차이가 없었다(p = 0.55). Mshelbwala 등(2020)에서 보고한 12개월 출혈 발생위험(HR)은 1.28(95% CI 0.49~3.3)으로 유의하지 않았다. 경제성 혈소판 약물 반응검사를 기반으로 항혈소판제 치료를 조정하는 중재법과 표준치료를 비교하는 비용-효과성 문헌은 총 3편이 확인되었다. 3편 모두 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)을 수행하는 급성 관상동맥 증후군 환자를 대상으로 각 치료전략의 질보정수명과 비용을 비교하여 점증적 비용-효과비(Incremental cost-effectiveness ratio, ICER)를 보고하였다. Coleman 등(2013)은 미국 지불자 또는 Medicare 관점, Jiang 등(2016)은 미국 보건의료 제공자 관점, Lomakin 등(2019)는 러시아 보건의료체계 관점으로 평가하였으며 중재 및 비교군에 포함된 항혈소판제에는 클로피도그렐, 프라수도그렐, 티카그렐러가 있었다. 3편 모두 혈소판활성도를 고려하지 않는 기존의 항혈소판제 치료전략보다 혈소판 약물 반응검사 기반 항혈소판제 조절 전략이 비용-효과적인 것으로 보고하였다.

결론 및 제언 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 ‘혈소판 약물 반응검사-P2Y12’의 효과성을 다음과 같이 제시하였다. 체계적 문헌고찰 결과, 항혈소판제를 복용하는 환자에서 혈소판 약물 반응검사 기반으로 소판 활성도에 따라 항혈소판제를 증량하거나 감량하는 중재군이혈소판 약물 반응검사 없이 항혈소판제치료를 수행하는 표준치료군과 비교하여 허혈성 사건과 출혈을 개선시키지 못하였다고 평가하였고 효과성을 평가하기에 연구결과들이 제한적이라고 판단하였다. 이에 소위원회는 P2Y12 억제제의 혈소판 약물 반응검사를 기반으로 항혈소판제의 치료를 조정하는 것이 표준치료보다 우월한 효과를 가진다고 보기에 현재 근거가 충분하지 않다고 평가하였다(근거수준, Low). 또한 소위원회는 선정된 경제성 평가 문헌 3편에서 일관성 있게 혈소판 약물 반응검사를 기반으로 항혈소판제 치료를 조정하는 중재법이 표준치료보다 비용-효과적인 것을 확인하였다. 하지만 국가마다 의료환경 및 지불제도를 포함한 보건의료체계가 다르기 때문에 국내 상황에 일반화하기에는 제한적이며 국내 근거 확보가 필요하다는 의견이었다. 2023년 제8차 의료기술재평가위원회는(2023.08.11.)에서는 소위원회 검토 결과에 대하여 논의하고 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 ‘혈소판 약물 반응검사-P2Y12’에 대하여 다음과 같이 심의하였다. 의료기술평가위원회는 현재의 임상적 효과성 근거가 충분하지 않으나 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하여, 국내 임상상황에서 항혈소판제(P2Y12 억제제)를 복용하는 환자에서 항혈소판제 치료방침을 조정하기 위해 ‘혈소판 약물 반응검사 – P2Y12’ 사용을 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다(권고등급: 조건부 권고함).

주요어 혈소판 약물 반응검사, P2Y12 억제제, 항혈소판제 치료

Platelet Function Test-Platelet Aggregation Test [General Immunoassay (Rapid test)] - Platelet Drug Response Assay – P2Y12

Background “Platelet Drug Response Assay – P2Y12” is used to assess and predict the responsiveness of patients to antiplatelet drugs. The test was initially non-reimbursable; however, since 2019, it has transitioned to 50% selective reimbursement as part of measures to expand insurance coverage in emergency and intensive care settings. This health technology was identified as a candidate for reassessment through internal monitoring as it approached the 5-year reassessment period for eligibility for selective reimbursement. At the twelfth 2022 Health Technology Reassessment Committee (December 9, 2022), the test was selected for reassessment following expert advisory meetings and priority review. The objective of this assessment was to assist in formulating policy decisions for promoting the efficient use of healthcare resources by providing scientific evidence regarding the clinical efficacy of the “Platelet Drug Response Assay – P2Y12.”

Method The efficacy and cost-effectiveness of the platelet drug response assay were assessed through a systematic review. All assessment methods were finalized through discussions among the “Subcommittee for Platelet Drug Response Assay” (Hereinafter the “Subcommittee”) in consideration of the objective of the assessment. The Subcommittee consisted of five experts, namely two cardiologists, one neurologist, one laboratory medicine specialist, and one evidence-based medicine expert. The goal of the platelet drug response assay is to identify patients at risk for ischemic events or bleeding by assessing the activity of antiplatelet drugs in patients receiving such therapy, thereby improving clinical outcomes by modifying antiplatelet therapy in high-risk patients. The Subcommittee noted that the association between high platelet reactivity and ischemic events is well-established in the literature. However, given the lack of standard criteria or standardized treatment guidelines for drug resistance related to this health technology, the Subcommittee determined that assessing the efficacy of the platelet drug response assay in this regard is imperative. Thus, the objective of this assessment was to evaluate the efficacy of antiplatelet treatment regimens modified based on the results of the platelet drug response assay. As the test is performed using blood samples, the Subcommittee determined that a safety assessment is not necessary. The key question for the assessment was “Is modifying the antiplatelet therapy regimen based on the results of the platelet drug response assay effective in patients receiving The key question for the assessment was “Does modifying the antiplatelet therapy regimen based on the results of the platelet drug response assay effective in patients receiving P2Y12 inhibitors?” The efficacy was assessed by examining ischemic events (mortality, myocardial infarction, stroke or transient ischemic attack, stent thrombosis, or urgent revascularization) and instances of bleeding. Literature searches were performed using three international and five Korean databases the key question. The literature selection process was independently conducted by two reviewers in accordance with the specified inclusion and exclusion criteria, and any disagreements were resolved through discussion. Risk of bias was assessed using the Cochrane Risk of Bias (RoB) tool for randomized controlled trials (RCTs) and the Risk of Bias Assessment Tool for Nonrandomized Studies (RoBANS ver. 2) for non-randomized studies (NRSs). Two reviewers independently assessed the selected studies, and disagreements were resolved through discussion. All data were extracted on a study-by-study basis. The level of evidence of the systematic review was graded using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) method, and the final grade of recommendation was determined by the Health Technology Reassessment Committee based on the Subcommittee results.

Results In total, 11 studies were selected to assess the “Platelet Drug Response Assay – P2Y12,” namely 8 studies (5 RCTs (4 studies) and 3 NRSs) to assess efficacy and 3 studies to assess cost-effectiveness. The overall risk of bias for the RCTs was generally low, although 50.0% showed a high risk of bias owing to funding sources. For the NRSs, the risk of bias was considered high, with 33.3% being uncertain and 66.7% having a high risk in terms of comparability of the study groups.

Efficacy The efficacy of the platelet drug response assay in patients taking P2Y12 inhibitors was assessed by comparing the outcomes, such as ischemic events and bleeding, between the group in which antiplatelet therapy was modified based on the assay results (intervention group) and the group receiving standard treatment without the assay (control group).

Results of RCTs Two RCTs reported data on ischemic events. All-cause mortality did not significantly differ between the intervention and control groups (relative risk [RR]: 0.99, 95% confidence interval [CI]: 0.48–2.04, I2 = 66%). No significant difference was detected in the 12-month cardiovascular mortality between the groups (one study, hazard ratio [HR]: 1.11, 95% CI: 0.49–2.50). The incidence of myocardial infarction (two studies), stroke, or transient ischemic attack (one study) also did not differ significantly between the groups (p > 0.1). Additionally, stent thrombosis (two studies, RR: 1.23, 95% CI: 0.60–2.49, I2 = 0%) and urgent revascularization (one study, HR: 1.06, 95% CI: 0.73–1.55) did not significantly differ between the groups. Composite outcomes (one study) comprising hard endpoints (e.g., death, myocardial infarction, and stroke) and various other composite measures (three studies), such as death, myocardial infarction, stent thrombosis, stroke or transient ischemic attack, revascularization, and bleeding, did not significantly differ between the groups. Bleeding was reported in two studies. Bleeding severity was defined based on the Safety and Efficacy of Enoxaparin in Percutaneous Coronary Intervention Patients(STEEPLE) as major bleeding, minor bleeding, or major or minor bleeding. A meta-analysis revealed no significant differences in the risk of major bleeding (RR: 0.82, 95% CI: 0.58–1.14, I2 = 0%), minor bleeding (RR: 0.87, 95% CI: 0.66–1.14, I2 = 39%), and major or minor bleeding (RR: 0.85, 95% CI: 0.69–1.05, I2 = 28%) between the groups. Data on bleeding using different definitions could not be meta-analyzed; however, there were no significant differences in bleeding events between the platelet drug response assay-based treatment group and the standard treatment group.

Results of NRSs At 6 months, there was no significant difference in all-cause mortality (one study) between the assay-based treatment group (0%, 0/40) and the standard treatment group (3.3%, 3/90) (p = 0.552). The risk ratio for cardiovascular death at 12 months also showed no significant difference between the groups (HR: 0.91, 95% CI: 0.29–2.9). Bleeding was reported in all three studies; however, the data could not be meta-analyzed owing to the use of different definitions among studies. In the study by Wong et al. (2015), the incidence of bleeding at 6 months was 15% (6/40) in the intervention group and 17.8% (16/90) in the control group, with no significant difference between the groups (p = 0.455). Neyens et al. (2020) also reported that there was no significant difference in bleeding rates between the intervention group (3.1%, 5/159) and the control group (4.5%, 5/110) (p = 0.55). In the study by Mshelbwala et al. (2020), the HR for bleeding at 12 months was not significantly different between the groups (HR: 1.28, 95% CI: 0.49–3.3).

Cost-effectiveness Three studies compared the cost-effectiveness of the platelet drug response assay-based treatment strategy with standard treatments. All three studies were conducted on patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention and reported incremental cost-effectiveness ratios by comparing quality-adjusted life years and costs of each treatment strategy. Coleman et al. (2013) evaluated this from the perspective of the U.S. payer or Medicare and Jiang et al. (2016) evaluated this from the perspective of U.S. healthcare providers. Lomakin et al. (2019) conducted the evaluation from the perspective of the Russian healthcare system. The antiplatelets used as comparators were clopidogrel, prasugrel, and ticagrelor. All three studies concluded that the antiplatelet therapy strategies modified based on the platelet drug response assay were more cost-effective than the existing antiplatelet therapy strategies that did not consider platelet reactivity.

Conclusion and Recommendations Based on the current literature, the Subcommittee presented the following conclusions regarding the efficacy of the “Platelet Drug Response Assay – P2Y12.” The systematic literature review revealed that modifying antiplatelet therapy based on the platelet drug response assay did not lead to improvements in ischemic events or bleeding outcomes compared with standard treatment (antiplatelet therapy not modified based on this test). Hence, the Subcommittee concluded that the current evidence is too limited to determine the efficacy of this test. Thus, the Subcommittee determined that there is inadequate evidence to conclude that modifying antiplatelet therapy based on P2Y12 inhibitor platelet function testing is superior to standard treatment (Level of evidence: Low). The Subcommittee also noted that all three studies providing data for the cost-effectiveness of the test consistently reported that modifying antiplatelet therapy based on the platelet drug response assay is cost-effective compared with standard treatment. However, given the differences in healthcare systems and payment structures across countries, the generalizability of these findings to the Korean clinical context is limited, and additional local evidence is needed. Based on the Subcommittee results and Article 4–10 of the Health Technology Reassessment Project Management Guidelines, the eighth 2023 Health Technology Reassessment Committee (August 11, 2023) drew the following conclusions regarding the “Platelet Drug Response Assay – P2Y12”: The use of the “Platelet Drug Response Assay – P2Y12” is “conditionally recommended” in patients taking P2Y12 inhibitors in the Korean clinical setting based on the evidence for clinical efficacy and other assessment criteria (Grade of recommendation: Conditionally recommended).

Key Words: Platelet drug response assay, P2Y12 inhibitor, Antiplatelet therapy