일반면역검사-C형간염항체(간이검사)-유형Ⅱ

Abstract

평가 배경 ‘일반면역검사-C형간염항체(간이검사)-유형Ⅱ’는 C형간염의 선별을 위해 면역크로마토그래피법(OraQuick 키트 이용)을 이용하여 C형간염 바이러스 항체를 정성적으로 검출하는 검사이다. 2011년 신의료기술평가 후 2012년 비급여로 고시되어 사용되었고, 2019년 선별급여 80%로 등재되었다. 2024년 적합성평가위원회 검토 예정으로 2023년 제2차 의료기술재평가위원회(2023. 2. 10.)에서 동 기술의 평가계획서 및 소위원회 구성안에 대해 심의를 받아 재평가를 수행하였다. 본 평가목적은 C형간염의 선별이 필요한 환자에서 일반면역검사-C형간염항체(간이검사)-유형Ⅱ의 임상적 안전성 및 효과성에 대한 의과학적 근거 평가를 통해 보건의료자원의 효율적 사용을 위한 정책적 의사결정을 지원하고자 하였다.

평가 방법 C형간염 선별이 필요한 환자에서 일반면역검사-C형간염항체(간이검사)-유형Ⅱ의 임상적 안전성 및 효과성을 평가하기 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “일반면역검사-C형간염항체(간이검사)-유형Ⅱ 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 소화기내과 2인, 진단검사의학과 2인, 구강악안면외과 1인, 근거기반의학 1인의 전문가 총 6인으로 구성하였다. 핵심질문은 “일반면역검사-C형간염항체(간이검사)-유형Ⅱ는 C형간염 선별이 필요한 환자에서 C형간염 선별에 임상적으로 안전하고 효과적인가?”이었으며, 안전성은 검사 관련 합병증과 위음성으로 인한 치료 지연 및 위양성으로 인한 과잉 진단을 지표로 하였고, 효과성은 진단정확성과 의료결과에 미치는 영향을 지표로 평가하였다. 체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌 선정과정은 선택 및 배제기준에 따라 두 명의 평가자가 독립적으로 수행하고, 의견이 불일치한 경우 평가자 간 합의를 통해 최종 선택문헌을 결정하였다. 비뚤림위험 평가는 Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2)를 사용하여 최종 선택문헌을 대상으로 두 명의 평가자가 독립적으로 평가하였고, 의견이 불일치한 경우 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다. 사전에 정해진 자료추출 서식을 활용해 자료를 추출하여 진단정확성을 표로 제시하고, 양적 분석이 가능한 경우 메타분석을 하였다.

평가 결과 최종 선택문헌은 진단적 코호트 연구 14편, 진단적 환자-대조군 연구 8편, 관찰연구 1편으로 총 23편이었다. 비뚤림위험 평가결과 절반의 문헌(50.0%)이 환자-대조군 연구이거나 편의추출한 코호트를 대상으로 한 연구로 환자선택 영역의 비뚤림위험이 높았다. 모든 환자가 분석에 포함되지 않거나 동일한 참고표준검사를 받았는지 명확하지 않은 경우 연구진행과 시점 영역의 비뚤림위험을 ‘높음’ 혹은 ‘불확실’로 평가하였다(각 22.7%).

안전성 안전성은 검사 관련 합병증과 검사결과의 위음성으로 인한 치료 지연 및 위양성으로 인한 과잉 진단을 지표로 하여 평가하고자 하였으나, 이를 보고한 문헌은 없었다. 이에 소위원회에서는 동 검사가 구강액과 혈액을 채취하여 체외에서 이루어지는 검사로 검사 관련 안전성에는 문제가 없는 것으로 판단하였다.

효과성 효과성은 진단정확성과 의료결과에 미치는 영향으로 평가하였다. 진단정확성은 총 22편의 문헌에서 보고하였으며, 검체별, 참고표준검사별로 구분하여 분석하였다. 구강액 검체는 15편에서 다루어졌으며, 혈액 검체는 혈청이 10편, 혈장이 5편, 전혈이 4편, 손가락천자 혈액이 5편에서 다루어졌다. 17편에서 C형간염 바이러스(Hepatitis C Virus, HCV) 항체검사를 참고표준으로 하였고, 나머지 5편에서 HCV ribonucleic acid (RNA)검사를 참고표준으로 하였으며 그중 두 편에서는 정밀면역검사와 RNA검사 모두를 참고표준검사로 하였다. 구강액 검체를 이용하여 HCV 항체 양성인 C형간염 환자와 HCV 항체 음성 대상자를 진단하는 OraQuick의 진단정확성은 통합 민감도 0.94, 통합 특이도 1.00, 통합 area under the curve (이하 AUC) 0.98이었다. 구강액 검체를 이용하여 HCV RNA 양성인 C형간염 환자와 HCV RNA 음성 대상자를 진단하는 OraQuick의 진단정확성은 통합 민감도 0.95, 통합 특이도 0.99, 통합 AUC 0.98이었다. 혈액 검체를 이용하여 HCV 항체 양성인 C형간염 환자와 HCV 항체 음성 대상자를 진단하는 OraQuick의 진단정확성은 통합 민감도 0.99, 통합 특이도 1.00, 통합 AUC 1.00이었다. 혈액 검체를 이용하여 HCV RNA 양성인 C형간염 환자와 HCV RNA 음성 대상자를 진단하는 OraQuick의 진단정확성은 통합 민감도 0.993, 통합 특이도 0.986, 통합 AUC 0.989였다. 의료결과에 미치는 영향은 신속성 및 편의성으로 인한 이득으로 정의하였고, 이를 보고한 문헌은 두 편이었다. 해당 문헌은 결과판독 시간을 5분으로 단축 시에도 HCV 항체를 검출하는 진단정확성이 높았고, 기존의 선별검사 방법에 비해 진료 및 치료까지의 시간을 단축하여 시간과 자원의 측면에서 장점이 있다고 각각 보고하였다.

결론 및 제언 소위원회에서는 체계적 문헌고찰을 바탕으로 일반면역검사-C형간염항체(간이검사)-유형Ⅱ가 구강액과 혈액을 활용한 체외검사로 안전성에 우려가 없는 안전한 기술로 판단하였다. 효과성은 혈액을 이용한 HCV 항체검사를 참고표준으로 했을 때 구강액과 혈액 검체를 이용한 일반면역검사-C형간염항체(간이검사)-유형Ⅱ는 진단정확성이 0.98 이상으로 높아 C형간염의 선별검사로서 효과적인 기술이라고 판단하였다. 다만 구강액 검체를 이용한 경우 혈액 검체에 비해 민감도가 다소 낮아 해석에 주의가 필요하다고 제언하였다. 간이검사로써 편의성과 신속성으로 인한 동 검사의 유용성은 일부 문헌에서 확인되었으나 일반적인 국내 임상상황에 대한 연구는 확인할 수 없었다. 2023년 제9차 의료기술재평가위원회(2023. 9. 8.)는 의료기술재평가사업 관리지침 제4조 제10항에 의거 “일반면역검사-C형간염항체(간이검사)-유형Ⅱ”에 대해 다음과 같이 심의하였다. C형간염 선별을 위한 검사인 일반면역검사-C형간염항체(간이검사)-유형Ⅱ는 구강액과 혈액을 활용한 체외검사로 안전성에 우려가 없으며, 구강액과 혈액 검체를 이용했을 때 진단정확성이 높아 C형간염의 선별검사로서 효과적인 기술이라고 판단하였다. 다만 기존 기술에 비해 비용이 높다는 점, 치과 치료 현장과 같이 혈액검사가 일상적이지 않은 특수한 상황에서는 필요성이 높은 반면 일상적인 진료 현장에서는 오남용의 우려가 있다는 점에서 추후 적응증 및 조건에 대한 논의가 필요하다고 판단하였다. 이에 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 C형간염 선별이 필요한 환자를 대상으로 선별검사로 일반면역검사-C형간염항체(간이검사)-유형Ⅱ의 사용을 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다.

주요어 C형간염 바이러스, 오라퀵, 면역크로마토그래피법

General Immunoassay – Hepatitis C Virus Antibody (Rapid Test) – Type II

Background The General Immunoassay – Hepatitis C Virus (HCV) Antibody (Rapid Test) – Type II test is a screening test for HCV infection that qualitatively detects HCV antibodies with immunochromatography (using the OraQuick kit). After the New Health Technology Assessment system was established in 2011, the test was announced as non-reimbursable in 2012 and subsequently listed for selective reimbursement (80% co-payment) in 2019. It is scheduled for review by the Eligibility Assessment Committee in 2024. The re-evaluation plan and subcommittee composition for this technology were reviewed and approved at the 2nd 2023 Health Technology Re-Assessment Committee meeting (February 10, 2023), and re-assessment was conducted accordingly. The objective of this assessment was to provide scientific evidence on the clinical safety and effectiveness of the General Immunoassay – HCV Antibody (Rapid Test) – Type II test in patients requiring HCV screening to support policy decisions for the efficient use of healthcare resources.

Methods A systematic review was conducted to assess the clinical safety and effectiveness of the General Immunoassay – HCV Antibody (Rapid Test) – Type II test in patients requiring HCV screening. All assessment methods were finalized based on discussions with the “Subcommittee for General Immunoassay – HCV Antibody (Rapid test) – Type II” (hereinafter referred to as the Subcommittee) regarding the objectives of the assessment. The Subcommittee comprised six experts, including two gastroenterologists, two laboratory medicine specialists, one oral-maxillofacial surgeon, and one evidence-based medicine expert. The key question for the systematic review was “Is the General Immunoassay – HCV Antibody (Rapid Test) – Type II test clinically safe and effective for screening HCV in patients requiring HCV screening?” Safety was assessed based on test-related complications, delayed treatment due to false negatives, and over-diagnosis due to false positives. Effectiveness was assessed based on diagnostic accuracy and the impact on medical outcomes, which was defined as the benefits of rapidity and convenience. Literature searches were conducted in three international and three Korean databases. Study selection was independently performed by two reviewers based on the inclusion and exclusion criteria, and disagreements were resolved with discussions to reach a consensus. Risk of bias was assessed using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2) tool. Data extraction was carried out by two independent reviewers using a predefined data extraction form, and diagnostic accuracy was presented in tables. Meta-analysis was performed if quantitative analysis was feasible.

Results A total of 23 studies were included, comprising 14 diagnostic cohort studies, 8 diagnostic case-control studies, and 1 observational study. The risk of bias assessment indicated that 50.0% of the studies had a high risk of bias in the patient selection domain as they were case-control studies or used convenience sampling. The risk of bias in the flow and timing domain was rated as “high” or “uncertain” (each 22.7%) if not all patients were included in the analysis or if it was unclear whether the same reference standard had been used, respectively.

Safety No studies reported the selected safety indicators. The Subcommittee concluded that the test has no safety concerns, as it is conducted ex vivo using saliva and blood samples.

Effectiveness Diagnostic accuracy was reported in 22 studies, and its analysis was stratified by sample type and reference standard. Saliva samples were used in 15 studies. For blood samples, 10 studies used serum, 5 used plasma, 4 used whole-blood, and 5 used fingerstick samples. Seventeen studies used HCV antibody tests as the reference standard, and the remaining five studies used HCV ribonucleic acid (RNA) tests; two of these five studies used both the high-quality immunoassay and RNA tests as reference standards. Regarding the diagnostic accuracy of the OraQuick kit for detecting HCV antibodies using saliva samples, the test had a pooled sensitivity of 0.94, pooled specificity of 1.00, and pooled area under the curve (AUC) of 0.98. For detecting HCV RNA using saliva samples, the OraQuick kit had a pooled sensitivity of 0.95, pooled specificity of 0.99, and pooled AUC of 0.98. For detecting HCV antibodies using blood samples, the OraQuick kit had a pooled sensitivity of 0.99, pooled specificity of 1.00, and pooled AUC of 1.00. For detecting HCV RNA using blood samples, the OraQuick kit had a pooled sensitivity of 0.993, pooled specificity of 0.986, and pooled AUC of 0.989. Two studies reported relevant data regarding the impact on medical outcomes, indicating that the diagnostic accuracy for detecting HCV antibodies was high even with a shorter test turnaround time of 5 min. This reduced the time for diagnosis and treatment compared with conventional screening methods, providing advantages in terms of time and resources.

Conclusion and Recommendations Based on the findings of the systematic review, the Subcommittee concluded that the General Immunoassay – HCV Antibody (Rapid Test) – Type II test is a technology with no safety concerns, as it is conducted ex vivo using saliva and blood samples. Regarding effectiveness, the Subcommittee determined that the test is an effective HCV screening test, as evidenced by a high diagnostic accuracy of ≥0.98, with an HCV antibody test using blood samples as the reference standard. However, the Subcommittee found that results from the test using saliva samples should be interpreted with caution, as the sensitivity of this test was slightly lower than those using blood samples. The convenience and rapidity of the test were examined in some studies, although no research on its use was conducted in Korean settings. Based on the recommendations of the Subcommittee and Article 4-10 of the Health Technology Re-Assessment Project Management Guidelines, the 9th 2023 Health Technology Re-Assessment Committee (September 8, 2023) drew the following conclusions regarding the General immunoassay – HCV (Rapid test) – Type II test. The General Immunoassay – HCV Antibody (Rapid Test) – Type II test is a safe and effective screening test for HCV using saliva and blood samples, as evidenced by its high diagnostic accuracy. However, given the high cost compared with existing technologies and the fact that it has concerns for misuse and abuse in normal clinical settings despite its usefulness in certain settings where blood tests are not routine (e.g., dental settings), the Subcommittee advised that further discussions on its indications and conditions are necessary. Considering the evidence for clinical safety, effectiveness, and other evaluation criteria, the Health Technology Re-Assessment Committee conditionally recommended the use of the General Immunoassay – HCV Antibody (Rapid Test) – Type II as a screening test for HCV in patients requiring screening in Korean clinical settings.

Key words: Hepatitis C virus, OraQuick, Immunochromatographic assay