내시경적 기관지 열성형술

Abstract

평가배경 내시경적 기관지 열성형술(이하 ‘기관지 열성형술[Bronchial Thermoplasty, BT]’)은 중증 지속성 천식 환자 대상으로 사용되는 치료법 중 하나로, 외부 물질에 과도하게 반응하는 기관지 조직에 고주파 열에너지를 전달하여 기도벽의 두께를 조정하는 시술이다. 기관지 열성형술은 2019년에 선별급여 50%로 적용되어 2024년 건강보험심사평가원의 적합성평가위원회에서 검토될 예정으로, 내부 모니터링을 통해 재평가 주제로 발굴하였다. 2023년 제2차 의료기술평가위원회(2023.02.10.)에서는 해당 기술의 안전성 및 효과성을 확인하고 의료기술의 적정사용 등 정책적 의사결정을 지원하는 최신 근거를 마련하기 위해 동 기술의 권고등급을 결정하기로 심의하였다.

평가방법 중증 지속성 천식 환자 대상에서 기관지 열성형술이 임상적으로 안전하고 효과적인지 평가하기 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 평가목적을 고려한 모든 평가방법은 “기관지 열성형술” 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)의 심의를 거쳐 결정하였으며, 소위원회는 총 5인(호흡기내과 2인, 알레르기내과 1인, 심장혈관흉부외과 1인, 근거기반의학 1인)으로 구성하였다. 평가의 핵심질문은 ‘기관지 열성형술이 중증 지속성 천식 환자에서 임상적으로 안전하고 효과적인가?’이었으며, 안전성은 시술관련 호흡기 이상사례(Respiratory Adverse Events, RAE) 및 부작용을, 효과성은 천식 악화나 삶의 질과 같은 의료결과를, 경제성은 비용절감 또는 비용-효과성을 평가하였다. 체계적 문헌고찰은 국외 데이터베이스 3개(Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, EBM Reviews - Cochrane Central Register of Controlled Trials)와 국내 데이터베이스 3개(KoreaMed, 의학논문데이터베이스, 한국교육학술정보원)를 활용하여 문헌을 검색하였다. 문헌의 선택배제 과정과 자료추출, 비뚤림위험 평가는 모두 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였으며 의견 불일치가 있는 경우 논의 후 합의하였다. 비뚤림위험 평가도구는 Risk of Bias (RoB), Risk of Bias for Nonrandomized Studies (RoBANS Ver 2.0)을 사용하였으며, 자료분석은 정량적 분석(Quantitative analysis)과 질적 검토(Qualitative review) 방법으로 수행하였다.

평가결과 체계적 문헌고찰에서 최종 선택문헌은 총 11편이었다. 연구유형별로 무작위 임상시험연구(Randomized Clinical Trial, RCT) 3편, 비무작위 연구(Nonclinical Studies, NRS) 2편, 경제성평가 연구 6편이었다. 안전성 및 효과성을 보고한 문헌은 천식에 사용되는 최적의 약물유지요법(무치료)과 비교한 3편, Sham 치료와 비교한 1편, Sham 또는 무치료와 비교한 1편이었으며 그 중 생물학적 제제와 비교한 연구는 없었다. RCT 연구의 비뚤림 위험은 배정 은폐 영역에 있어 비뚤림위험 불확실이 100%, 연구 참여자 및 결과평가에 대한 눈가림 영역에 있어 비뚤림위험 ‘불확실’또는 ‘높음’이 각 33%였고 기타(연구비 지원) 영역에서 비뚤림위험 ‘높음’이 100%였다. 비무작위 연구의 비뚤림 위험은 대상군 비교 가능성, 교란변수 보정, 불완전한 결과자료 영역에 있어 비뚤림위험 ‘불확실’이 50%, 평가자의 눈가림 영역에 있어 비뚤림위험 ‘불확실’ 또는 ‘높음’이 각 50%였다. 안전성 기관지 열성형술의 안전성은 시술관련 호흡기계 부작용과 호흡기 증상에 의한 입원을 주요 결과지표로 평가하였다. 추적관찰 1년 동안 흔히 발생한 호흡기 이상반응은 호흡곤란, 기침, 천명음 등이었으며, Sham 대조군과 비교 시 치료기간(초기~ 시술 후 6주) 동안 중재군에서 더 많이 발생하는 경향이 있었으나 군간 유의미한 차이는 없었다. 치료기간 또는 치료기간 후 입원율은 무치료와 비교한 2편에서 양군간 유의한 차이가 없었으며, NRS 1편에서 확인된 추적관찰 3년 후 입원율도 대조군과 유사한 수준이었다. 중대한 합병증으로 사망사건은 10년 추적관찰한 연구에서 중재군 4건, 대조군 1건으로 보고되었으나 시술과의 직접적인 연관성은 확인할 수 없었다. 효과성 기관지 열성형술의 효과성으로 천식 악화, 응급실 방문 및 입원 빈도, 폐기능 수준, 삶의 질 등을 평가하였다. 추적관찰 1년 후 ‘중증 악화’와 ‘응급실 방문’에 대한 환자 1인당 평균 발생률은 Sham 시술과 비교 시 중재군이 유의하게 더 낮았다(각 우월성에 대한 사후확률[posterior probability of superiority, PPS]=99.5%, PPS=99.3%). 또한 무치료군과 비교한 RCT 2편에서 ‘아침 최대호기유속 (L/min)’의 평균차이는 메타분석 결과 중재군에서 유의하게 더 증가하였으며(27.08 [95%CI 10.86, 43.30], I2=0%), ‘천식관련 삶의 질’과 ‘천식조절설문’ 점수의 평균차이는 중재군에서 더 유의하게 개선되는 효과가 있었다(각 0.92 [95%CI 0.56, 1.28], I2=0%; –0.73 [95%CI -1.06, -0.39], I2=0% ). 경제성 경제성평가 문헌은 총 6편이었다. Marcov 모형을 사용한 연구는 5편에서 점증-비율 효과비(Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER) 또는 순화폐편익을 비교한 결과 5년 이상 장기적인 비용-효과성은 약물유지요법이나 오말리주맙(Omalizumab, OMAL)보다 우월하였으나 상대적으로 시술비용이 높아 의료비가 저렴한 싱가포르에서는 비용-효과적이지 않다고 보고하였다. 재정영향을 평가한 1편에서는 기관지 열성형술 도입 후 첫해에는 약물유지요법 혹은 오말리주맙(OMAL)보다 비용이 더 많이 들지만 5년간 누적 치료비는 오말리주맙(OMAL)보다 저렴하여 비용이 절감되었다고 보고하였다.

결론 및 제언 기관지 열성형술 소위원회는 본 평가에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 중증 지속성 천식 환자 대상에서 기관지 열성형술을 사용 시 호흡기계 증상과 같은 부작용은 차이가 없어 안전한 기술로 판단하였다. 다만, 신의료기술평가 이후 추가된 Chaudhuri 등(2021)에서 보고된 사망발생은 시술과의 직접적인 연관성 확인이 불가능하였으나, 시술의 간접적 영향의 가능성을 고려하여 소위원회는 동 기술의 안전성에 관한 추가적인 연구가 필요하다는 의견을 제시하였다. 효과성 평가결과 기관지 열성형술은 흡입성 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS)와 장기지속형 β 작용제(long¬acting beta2¬ agonist, LABA)로 조절되지 않는 중증 천식 환자 대상에서 삶의 질 개선, 중증 악화 감소, 아침 최대호기유속 향상, 천식 조절에 도움이 되어 효과적인 의료기술로 판단하였으나, 현시점에서 표준치료로 대두되는 생물학적제제와의 비교 연구는 없어 추후 연구가 필요하다고 제언하였다. 경제성은 선행연구에서 보고된 임상적 배경과 국내의 임상 상황이 다르므로 해당 문헌의 결과만으로 국내에 적용하여 기관지 열성형술의 경제성을 판단하기 어렵다고 평가하였다. 2023년 제10차 의료기술재평가위원회(2023.10.13.)는 소위원회 검토결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “기관지 열성형술”에 대해 다음과 같이 심의 의결하고 권고등급을 결정하였다. 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 국내 임상 상황에서 종합적으로 고려하였을 때, 현재 표준치료로 사용하는 생물학적제제에 비해 어느 정도 효과가 보장되는지 판단하기에 근거가 불충분하여 중증 난치성 천식 대상에서 기관지 열성형술의 사용을 “불충분함”으로 심의하였다.

주요어 기관지 열성형술, 중증 지속성 천식, 안전성 및 효과성, 경제성

Bronchial Thermoplasty

Background Bronchial thermoplasty (BT) is a treatment modality used for patients with severe persistent asthma. The aim of the treatment is to adjust the thickness of the airway wall by delivering radiofrequency thermal energy to bronchial tissues that overreact to external substances. BT was introduced as a selectively reimbursed procedure at 50% coverage in 2019 and is scheduled for review by the Health Insurance Review and Assessment Service in 2024. This technology was identified as a candidate for reassessment through internal monitoring. The second 2023 Health Technology Assessment Committee meeting (February 10, 2023) deliberated the need to review the safety and effectiveness of the technique and determine the grade of recommendation to support policy decisions on its proper use.

Method The clinical safety and effectiveness of BT in patients with severe persistent asthma were assessed through a systematic review. All assessment methods were determined through discussion in the "Subcommittee for Bronchial Thermoplasty" (hereinafter the "Subcommittee"), which consisted of five experts (two pulmonologists, one allergist, one vascular and thoracic surgeon, and one evidence-based medicine expert). The key question of the assessment was "Is bronchial thermoplasty clinically safe and effective for patients with severe persistent asthma?" Safety was assessed based on respiratory adverse events (RAEs) and complications related to the procedure and effectiveness was assessed based on clinical outcomes such as asthma exacerbation and quality of life. Economic value was assessed based on cost savings and cost-effectiveness. Literature searches were conducted using three international databases (Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, and EBM Reviews - Cochrane Central Register of Controlled Trials) and three Korean databases (KoreaMed, KMbase, and RISS). Literature selection, data extraction, and risk of bias assessments were independently performed by two reviewers, and disagreements were resolved through discussion. Risk of bias was evaluated using the Risk of Bias tool and the Risk of Bias Assessment Tool for Nonrandomized Studies (Ver 2.0). Data analysis was performed using quantitative and qualitative review methods.

Results In total, 11 studies were selected for the systematic review. By study type, there were three randomized clinical trials (RCTs), two nonrandomized studies (NRSs), and six economic evaluation studies. The studies reporting safety and effectiveness compared BT with optimal medical maintenance therapy (no treatment) (three studies), sham treatment (one study), and both sham and no treatment (one study). None of the studies compared BT with biological agents. The risk of bias in the RCTs was uncertain for allocation concealment in 100% of the studies, and the risk of bias was "uncertain" or "high" for blinding of participants and outcome assessment in 33% of the studies. For NRSs, the risk of bias was "uncertain" in 50% of studies regarding comparability of groups, adjustment for confounding variables, and incomplete outcome data, with "uncertain" or "high" risk of bias in 50% of studies for blinding of assessors.

Safety The safety of BT was primarily assessed based on RAEs related to the procedure and hospitalization owing to respiratory symptoms. During the 1-year follow-up, common RAEs included dyspnea, cough, and wheezing. These were more frequently observed in the intervention group than in the sham control group during the treatment period (from the initial phase to 6 weeks post-procedure), although no significant difference was observed between the groups. Hospitalization rates during or after the treatment period were not significantly different between the intervention and no-treatment groups in two studies. One NRS that conducted a 3-year follow-up reported that the hospitalization rates were similar between the groups. Serious complications included four deaths in the intervention group and one in the control group in a study with 10 years of follow-up; however, a direct link to the procedure could not be confirmed.

Effectiveness The effectiveness of BT was assessed based on asthma exacerbation, emergency room visits and hospitalizations, lung function, and quality of life. One year after the procedure, the average incidence of "severe exacerbation" and "emergency room visits" per patient was significantly lower in the intervention group than in the sham treatment group (with posterior probabilities of superiority of 99.5% and 99.3%, respectively). Additionally, based on two RCTs comparing BT with no treatment, a meta-analysis showed a significantly higher mean difference in "morning peak expiratory flow rate (L/min)" in the intervention group than in the no-treatment group (27.08 [95% CI 10.86, 43.30], I2=0%). The intervention group also showed significantly greater improvements in "asthma-related quality of life" and "asthma control questionnaire" scores than the no-treatment group (0.92 [95% CI 0.56, 1.28], I2=0%; –0.73 [95% CI -1.06, -0.39], I2=0%).

Cost-effectiveness Six studies evaluated the cost-effectiveness of the procedure. Five studies using Markov models to investigate the incremental cost-effectiveness ratio or net monetary benefits showed that BT was more cost-effective over the long term (≥ 5 years) than maintenance therapy or omalizumab (OMAL). However, it was determined to be not cost-effective in Singapore, where the healthcare costs are lower, despite the higher procedure costs. One study evaluating the financial impact reported that although BT has higher costs than maintenance therapy or OMAL in the first year after introduction, the cumulative cost over 5 years is lower than that with OMAL, resulting in overall cost savings.

Conclusion and Recommendations Based on this assessment, the Subcommittee presented the following recommendations: BT is considered a safe technology for patients with severe persistent asthma, given the lack of significant difference in respiratory symptoms and other complications compared with conventional treatments. However, considering the death cases (although a direct link to the procedure was not confirmed) reported in the study by Chaudhuri et al. (2021), which was conducted after the new health technology assessment, the Subcommittee suggested that further research is needed to assess the safety of this technology. Regarding effectiveness, BT is an effective health technology for improving quality of life, reducing severe exacerbations, enhancing morning peak expiratory flow, and aiding asthma control in patients who are not adequately managed with inhaled corticosteroids and long-acting beta2-agonists. However, the Subcommittee determined that further research is needed, as there has been no study comparing the procedure with biological agents, which are currently considered the standard treatment. Regarding economic value, the Subcommittee determined that the results of the included study cannot be directly applied to the Korean clinical setting owing to the differences in clinical situations. Based on the review by the Subcommittee and Article 4–10 of the Health Technology Reassessment Project Management Guidelines, the following conclusion and grade of recommendation were presented for “Bronchial Thermoplasty” by the tenth 2023 Health Technology Reassessment Committee (October 13, 2023): The evidence on clinical safety and effectiveness as well as other assessment criteria is “insufficient” to recommend the use of BT for patients with severe persistent asthma given the lack of data showing its effectiveness compared with the current standard treatment (biological agents).

Key words: Bronchial thermoplasty, Severe refractory asthma, Safety, Effectiveness, Cost-effectiveness