경피적 냉동제거술[유도료 별도 산정] - 근골격계 종양

Abstract

평가 배경 경피적 냉동제거술[유도료 별도 산정]-근골격계 종양은 수술이 불가능한 전이성 근골격계 종양, 원발성 유골골종 환자에서 종양제거 및 통증완화를 목적으로 영상 유도하에 경피적으로 냉동프로브를 삽입하여 근골격계 종양에 접근시킨 후 아이스볼 생성 및 해동과정을 통해 병변조직을 극저온으로 냉각시켜 종양세포를 괴사시켜 제거하는 기술로, 2015년 신의료기술평가를 통해 안전성 및 유효성이 인정된 이후 2019년 선별급여 80%로 등재되어 임상에서 사용하고 있다. 해당 기술은 선별급여 적합성 평가주기(5년)가 도래하여 최신 근거를 마련하고자 내부모니터링을 통해 재평가 주제로 발굴되었다. 2023년 제2차 의료기술재평가위원회(2023.2.10.)에서는 보건의료 자원의 효율적 사용을 위한 정책적 의사결정을 지원하기 위하여 체계적 문헌고찰을 통해 수술이 불가능한 전이성 근골격계 종양, 원발성 유골골종 환자에서 경피적 냉동제거술의 안전성 및 효과성에 대한 의과학적 근거를 재평가하는 것으로 심의하였다.

평가 방법 경피적 냉동제거술[유도료 별도 산정]-근골격계 종양에 대한 안전성 및 효과성 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “경피적 냉동제거술-근골격계 종양 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 심의를 거쳐 확정하였다. 평가의 핵심질문은 “경피적 냉동제거술은 원발성 유골골종 환자에서 임상적으로 안전하고 효과적인가?”, “경피적 냉동제거술은 수술이 불가능한 전이성 근골격계 종양 환자에서 임상적으로 안전하고 효과적인가?”이며, 안전성은 합병증 및 이상반응을, 효과성은 통증개선, 삶의 질, 종양학적 결과(생존율, 재발률), 재원기간을 결과 지표로 평가하였다. 체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 검색하여 문헌선정 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하여 선택하였다. 선택문헌은 모두 후향적 코호트연구로 비뚤림위험 평가는 Risk of Bias Assessement tool for nonrandomized Studies (RoBANS) 2.0을 이용하여 평가하였다. 자료추출은 미리 정해놓은 양식을 활용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하고 의견 불일치가 있을 경우 제3자와 함께 논의하여 합의하였다. 자료분석은 양적 분석이 가능한 부분에 대하여 메타분석을 수행하였고, 불가능한 경우 질적 검토(qualitative review) 결과를 제시하였다. 체계적 문헌고찰 결과의 근거 수준은 Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 접근 방법으로 평가하였다.

평가 결과 경피적 냉동제거술[유도료 별도 산정]-근골격계 종양의 안전성과 효과성은 총 9편의 비무작위배정 비교연구(후향적 코호트)에 근거하여 평가였다. 연구대상자별로는 원발성 유골골종 환자 1편, 수술이 불가능한 전이성 근골격계 종양 환자 8편으로 모두 컴퓨터단층촬영 혹은 초음파 유도 하에 경피적 방법으로 냉동제거술이 수행되었다. 비교시술로는 원발성 유골골종 환자에서 외과적 수술 비교 1편, 수술이 불가능한 전이성 근골격계 종양 환자에서 고주파열치료술과 비교 7편, 방사선 치료와 비교 1편이었다. 비뚤림위험은 선택비뚤림 관련 ‘대상군 비교가능성’, ‘대상군 선정’ 항목과 ‘평가자의 눈가림’등에서 일부 불확실로 평가하였다. 안전성 안전성은 총 8편을 토대로 원발성 유골골종 환자, 수술이 불가능한 전이성 근골격계 종양 환자를 구분하여 합병증 및 이상반응 지표를 검토하였다. 관련 합병증으로는 출혈/혈흉, 감염, 열손상, 골절, 수술 후 통증 등을 확인하였고, 전체 합병증과 중증도 분류(Society of Interventional Radiology (SIR), Common Terminology Criteria of for Adverse Events (CIRSE)에 따라 주요한(major), 경미한(minor) 합병증으로 구분하여 살펴보았다. 원발성 유골골종 환자(1편)에서 외과적 수술과 비교 시 전체 합병증은 중재군에서 유의하게 적게 발생하였다. 주요한 합병증으로 대량출혈은 비교군에서만 5.7% (3/53명) 발생하였으며, 혈액소실량은 비교군에서 유의하게 많았다. 경미한 합병증으로 시술 후 경미한 통증 및 배액 삽입관련 이상반응 비율을 중재군에서 유의하게 낮았다. 수술이 불가능한 전이성 근골격계 종양 환자에서 합병증 및 이상반응을 보고한 7편은 모두 고주파열치료술과 비교하였다. 메타분석 결과, 경피적 냉동제거술의 전체 합병증 발생 오즈비(Odds Ratio, OR)는 0.45(95% Confidence Interval (CI) 0.11, 1.81; I²=62%; p=0.26)로 두 시술간 유의한 차이는 없었다. 주요한 합병증은 두 군간 유의한 차이가 없었으나(4편; OR 2.47; 95% CI 0.52, 11.75; I²=0%; p=0.25), 경미한 합병증은 경피적 냉동제거술에서 유의하게 낮았다(3편; OR 0.07; 95% CI 0.02, 0.22; I²=0%; p＜0.0001). 효과성 효과성은 총 6편을 토대로 원발성 유골골종 환자, 수술이 불가능한 전이성 근골격계 종양 환자를 구분하여 통증개선, 삶의 질, 종양학적 결과(생존율 및 재발률) 및 재원기간을 검토하였다. 원발성 유골골종 환자(1편)에서 외과적 수술과 비교하여 통증개선, 재발률, 재원기간을 보고하였다. 통증은 두 군 모두 시술 전 대비 시술 후 유의하게 개선되었으나, 시술 후 각 시점(1개월, 12개월)에서 군간 통증개선에 유의한 차이는 없었다. 재발은 외과적 수술군에서만 수술 후 29개월째에 1.9% (1/53)재발이 보고되었고, 재원기간은 경피적 냉동제거술이 외과적 수술보다 평균 4.5일 유의하게 짧았다. 수술이 불가능한 전이성 근골격계 종양 환자(5편)에서는 고주파열치료술과 비교(4편) 및 방사선 치료(1편)결과를 제시하였다. 효과성 지표는 통증개선, 삶의 질 및 재원기간을 보고하였다. 통증개선은 크게 3가지(① 통증점수 ② 완전반응(complete response, CR) 및 부분반응(partial response, PR), ③ 진통제 사용변화) 지표로 보고하였다. 고주파열치료술(4편)과 통증개선이 유사한 수준이거나 중재군에서 더 개선된 경향은 보였으나 군간 유의한 차이를 보이지 않았다. 방사선 치료(1편)와 비교에서는 중재군에서 유의한 진통제 사용감소를 보고하였다. 삶의 질은 시술 후 12주차 시점에서 방사선 치료와 비교 시(1편) 중재군에서 유의하게 높았고, 고주파열치료술과 비교 시(1편) 두 군에서 모두 개선되었으나 군간 차이에 대한 통계적 유의성은 보고하지 않았다. 재원기간은 시술 후 경피적 냉동제거술이 고주파열치료술보다 평균 2.5일 유의하게 짧았다.

결론 및 제언 소위원회에서는 문헌적 근거를 바탕으로 다음과 같이 제언하였다. 근골격계 종양 중 원발성 유골골종 환자에서 경피적 냉동제거술은 제한된 근거 상에서 표준치료인 외과적 수술보다 전체 합병증이 유의하게 적었고, 발생한 합병증도 비교적 경미한 수준이었다. 또한 경피적 냉동제거술 후 통증개선 및 재발은 외과적 수술과 유사하였고 재원기간은 유의하게 짧았다. 이에 소위원회는 원발성 유골골종 환자에서 경피적 냉동제거술은 유골골종의 표준 치료인 외과적 수술보다 안전하고, 효과가 유사하여 비침습적인 치료법 중 하나의 대안으로 사용해볼 수 있는 효과적인 기술로 평가하였다. 다만, 근거가 될 타 시술과의 비교연구가 부족하다는 제한점이 있으므로 임상현장에서 치료결정 시 이 점을 충분히 고려해야 한다는 의견이었다. 근골격계 종양 중 수술이 불가능한 전이성 근골격계 종양 환자에서 경피적 냉동제거술은 비침습적 기술인 고주파열치료술과 전체 및 주요한 합병증 발생에 유의한 차이가 없었고, 발생한 합병증도 비교적 경미한 수준이었다. 방사선 치료(‘20GY in five daily fractions’ 기준)보다 통증 및 삶의 질 개선에 효과가 있었고, 고주파열치료술과는 유사한 수준의 효과 또는 일부 개선된 효과를 확인하였다. 이에 소위원회에서는 수술이 불가능한 전이성 근골격계 종양 환자에서 경피적 냉동제거술은 비교적 안전하고, 방사선 치료보다 통증 및 삶의 질 개선에 더 효과적이고, 고주파열치료술과는 효과가 유사하여 비침습적인 치료법 중 하나의 대안으로 사용해 볼 수 있는 효과적인 의료기술로 평가하였다. 다만, 근거가 될 타 시술과의 비교연구가 부족하다는 제한점이 있으므로 임상현장에서 치료결정 시 이 점을 충분히 고려해야 한다는 의견이었다. 2023년 제9차 의료기술재평가위원회(2023.9.8.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조 제10항에 의거 “근골격계 종양[유도료 별도 산정]-경피적 냉동제거술”에 대해 다음과 같이 심의하였다. 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 원발성 유골골종 환자 및 수술이 불가능한 전이성 근골격계 전이성 종양환자를 대상으로 경피적 냉동제거술의 사용을 불충분으로 심의하였다(권고등급: 불충분).

주요어 근골격계 종양, 유골골종, 전이성 근골격계 종양, 경피적 냉동제거술, 안전성, 효과성

Percutaneous cryoablation [cost of guidance separate] of bone tumors

Background Percutaneous cryoablation [cost of guidance separate] of bone tumors is used to remove tumors and relieve pain in patients with inoperable metastatic bone tumors or primary osteoid osteomas. This procedure involves inserting a cryoprobe percutaneously under image guidance to access the bone tumors and freezing tumor cells to necrotize and eliminate them through a process of ice ball formation and thawing. It was established as a safe and effective technology in 2015 through a new health technology assessment and has been used in clinical practice with 80% selective reimbursement since 2019. As the selective reimbursement evaluation cycle (5 years) approached, it was identified as a candidate for re-assessment through internal monitoring to review the latest evidence.

The second 2023 Health Technology Reassessment Committee (February 10, 2023) decided that the medical and scientific evidence regarding the safety and effectiveness of percutaneous cryoablation for patients with inoperable metastatic bone tumors or primary osteoid osteomas should be re-assessed through a systematic review to support policy decisions for the efficient use of healthcare resources.

Method The safety and effectiveness of the percutaneous cryoablation [cost of guidance separate] of bone tumors were assessed through a systematic review. All assessment methods were finalized after discussions with the “Subcommittee for Percutaneous cryoablation [cost of guidance separate] - bone tumors” (hereinafter “subcommittee”) in consideration of the objective of the assessment. The key questions for the assessment were “Is Percutaneous cryoablation clinically safe and effective for patients with primary osteoid osteomas?” and “Is Percutaneous cryoablation clinically safe and effective for patients with inoperable metastatic bone tumors?” Safety was assessed based on complications and adverse events and effectiveness was assessed based on pain relief, quality of life, oncological outcomes (survival rate and recurrence rate), and length of stay (LOS).

Literature searches were conducted using three international and three Korean databases based on the key questions. Two reviewers independently screened and selected the literature according to predetermined inclusion and exclusion criteria. All studies included were retrospective cohort studies, and the risk of bias was assessed using the Risk of Bias Assessment Tool for Nonrandomized Studies 2.0. Data extraction was conducted independently by two reviewers using a predefined format. Any disagreements were resolved through discussion with a third reviewer. Quantitative analyses were performed when meta-analysis was feasible and qualitative analyses were performed otherwise. The level of evidence of the systematic review results was assessed using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation approach.

Results The safety and effectiveness of the percutaneous cryoablation [cost of guidance separate] of bone tumors were assessed based on nine non-randomized controlled trials (retrospective cohort studies). One study was conducted on patients with primary osteoid osteomas and eight on patients with inoperable metastatic bone tumors. All cryoablation procedures were performed percutaneously under CT or ultrasound guidance. Comparative procedures included surgical resection for primary osteoid osteomas (one study) and radiofrequency ablation (RFA) (seven studies) or radiation therapy (one study) for inoperable metastatic bone tumors. Risk of bias was assessed as uncertain for “comparability of cohorts,” “selection of participants,” and “blinding of outcome assessors.”

Safety The safety of the technique was assessed based on complications and adverse events reported in eight studies. Results were presented separately for patients with primary osteoid osteomas and inoperable metastatic bone tumors. Complications included hemorrhage/hemorrhage/hemothorax, infection, thermal injury, fractures, and postoperative pain. The overall incidence of complications was examined, and complications were also categorized by severity using the Society of Interventional Radiology and Common Terminology Criteria for Adverse Events.

In the study involving patients with primary osteoid osteomas (one study), the overall complication rate was significantly lower in the percutaneous cryoablation group (intervention group) than in the surgical resection group (comparison group). Major complications, such as massive bleeding, occurred only in the comparison group at a rate of 5.7% (3/53 patients), and blood loss was significantly higher in the comparison group than in the intervention group. Minor complications, including mild post-procedural pain and complications related to drain insertion, were significantly lower in the intervention group than in the comparison group.

For patients with inoperable metastatic bone tumors, all seven studies reporting complications and adverse events compared percutaneous cryoablation with RFA. Meta-analysis revealed no significant difference in the overall complication rate (odds ratio [OR], 0.45; 95% confidence interval [CI], 0.11–1.81; I² = 62%; p = 0.26) or incidence of major complications (four studies; OR, 2.47; 95% CI, 0.52–11.75; I² = 0%; p = 0.25) between the procedures. However, the incidence of minor complications was significantly lower with percutaneous cryoablation than with RFA (three studies; OR, 0.07; 95% CI, 0.02–0.22; I² = 0%; p < 0.0001).

Effectiveness The effectiveness of the technique was assessed based on pain relief, quality of life, oncological outcomes (survival rate and recurrence rate), and LOS reported in six studies. Results were presented separately for patients with primary osteoid osteomas and inoperable metastatic bone tumors.

In a study involving patients with primary osteoid osteoma (one study), pain relief, recurrence rate, and LOS were compared between percutaneous cryoablation and surgical resection groups. Both groups experienced significant pain improvement post-procedure compared with that at pre-procedure. However, there was no significant difference in pain improvement between the groups at any time point (1 month and 12 months post-procedure). Recurrence was reported only in the surgical resection group, with a recurrence rate of 1.9% (1/53) 29 months post-surgery. LOS was significantly shorter for patients who underwent percutaneous cryoablation than for those who underwent surgical resection by an average of 4.5 days.

For patients with inoperable metastatic bone tumors (five studies), percutaneous cryoablation was compared with RFA (four studies) and radiation therapy (one study). Outcomes included pain relief, quality of life, and LOS.

Pain relief was assessed using three main indicators: (1) pain scores, (2) complete response and partial response, and (3) changes in analgesic consumption. Pain improvement was similar between percutaneous cryoablation and RFA (four studies) groups or tended to be better in the intervention group, but not to a significant extent. Percutaneous cryoablation resulted in significantly lower analgesic consumption than radiation therapy (one study). Quality of life was significantly higher in the intervention group than in the radiation therapy group (one study) 12 weeks post-procedure. Percutaneous cryoablation and radiation therapy resulted in improvements in quality of life compared with FRA (one study), but the statistical significance of the differences between groups was not reported. LOS was significantly shorter for patients who underwent percutaneous cryoablation than for those who underwent RFA by an average of 2.5 days.

Conclusion and Recommendations The subcommittee made the following recommendations based on the evidence:

For patients with primary osteoid osteoma, percutaneous cryoablation resulted in significantly fewer overall complications than the standard treatment of surgical resection, with the complications being relatively mild. Additionally, pain improvement and recurrence rates post-cryoablation were similar to those in surgical resection, with a significantly shorter LOS. Thus, the Subcommittee determined that as percutaneous cryoablation is a safer treatment than the standard of surgical resection with a similar effectiveness for primary osteoid osteoma, it is a potentially useful noninvasive treatment modality. However, given the inadequate body of evidence from comparative studies, the subcommittee advised caution in clinical decision-making.

For patients with inoperable metastatic bone tumors, percutaneous cryoablation showed no significant differences in overall and major complication rates compared with the minimally invasive RFA, with relatively mild complications. Percutaneous cryoablation was more effective in terms of pain relief and quality of life improvement than radiation therapy (based on '20GY in five daily fractions') and showed similar or slightly better effects than RFA. Thus, the subcommittee determined that as percutaneous cryoablation is as safe as and more effective, in terms of pain relief and quality of life improvement, than radiation therapy and a comparably effective treatment compared with RFA, it is a potentially useful noninvasive treatment modality. However, given the inadequate body of evidence from comparative studies, the subcommittee advised caution in clinical decision-making.

Based on the subcommittee results and articles 4–10 of the Health Technology Re-Assessment Project Management Guidelines, the ninth 2023 Health Technology Re-Assessment Committee drew the following conclusions for “Percutaneous cryoablation [cost of guidance separate] - bone tumors” (September 8, 2023):

The evidence on clinical safety and effectiveness as well as other evaluation criteria is insufficient to recommend the use of percutaneous cryoablation for primary osteoid osteoma and inoperable metastatic bone tumors in the Korean clinical setting (Grade of recommendation: Insufficient).

Key Words: Musculoskeletal Tumor, Osteoid Osteoma, Metastatic Bone Tumor, Percutaneous Cryosurgical Ablation, Safety, Effectiveness