프리셉신[정밀면역검사](정량)

Abstract

평가배경 프리셉신 [정밀면역검사](정량)은 패혈증 의심환자의 혈액을 채취하여 화학발광면역측정법으로 프리셉신을 정량 측정하여 패혈증을 진단하는 검사로 2019년 12월 1일부로 선별급여 90%로 등재되었으며, 내부 모니터링을 통해 재평가 주제로 발굴되었다. 2023년 제2차 의료기술재평가위원회(2023.02.10.)에서는 보건의료 자원의 효율적 사용을 위한 정책적 의사결정을 지원하기 위하여, 체계적 문헌고찰을 통해 프리셉신 [정밀면역검사](정량)의 안전성 및 효과성에 대한 의과학적 근거를 재평가하고, 동 안건에 대하여 권고등급 결정을 수행하는 것으로 심의하였다.

평가방법 프리셉신 [정밀면역검사](정량)의 안전성 및 효과성을 재평가하기 위하여 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 감염내과 2인, 진단검사의학과 2인, 호흡기내과 1인, 소아청소년과 1인, 근거기반의학 1인으로 구성된 “프리셉신 [정밀면역검사](정량)(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 체계적 문헌고찰의 핵심질문은 “패혈증 의심환자 및 질환자에서 프리셉신 [정밀면역검사](정량)은 임상적으로 안전하고 효과적인가?”이었다. 본 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌선정 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2) 도구를 사용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하여 의견합의를 이루었다. 자료추출은 미리 정해놓은 자료추출 양식을 활용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치가 있을 경우 제3자와 함께 논의하여 합의하였다. 자료합성은 2X2 표 산출이 가능한 문헌을 대상으로 진단정확성 메타분석을 수행하였다. 2023년 제10차 의료기술재평가위원회(2023.10.13.)에서는 소위원회의 검토 의견을 고려하여 최종 권고등급을 결정하였다.

평가결과 최종 선택문헌은 총 59편이며, 출판연도 별로는 2020년대 28편, 2010년대 31편이었다. 연구수행 국가는 중국이 9편으로 가장 많았으며, 한국 7편, 일본 6편으로 아시아 국가에서 다수의 문헌이 확인되었다. 대부분의 연구에서 비뚤림위험이 중등도인 것으로 판단하였다.

안전성 프리셉신 [정밀면역검사](정량)의 안전성은 검사 관련 부작용 및 이상반응, 위음성 및 위양성으로 인한 위해로 평가하고자 하였으나, 해당 지표를 보고한 문헌은 없었다. 소위원회에서는 동 검사는 혈액을 채취하여 체외에서 이루어지는 검사로, 검체 채취과정 외에는 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않고, 패혈증을 진단하는 여러 방법의 하나로서 동 검사로 인한 치료 지연이나 과잉 진단이 발생할 우려는 낮아 안전한 기술로 평가하였다.

효과성 프리셉신 [정밀면역검사](정량)의 효과성은 검사 목적별 진단정확성, 의료결과에 대한 영향으로 평가하였다. 패혈증 진단을 위한 프리셉신 검사의 진단정확성(45편)은 통합 민감도 0.81, 통합 특이도 0.76, 통합 AUC 0.86이었다. 비교검사인 C-반응성단백 검사(30편)는 통합 민감도 0.69, 통합 특이도 0.75, 통합 AUC 0.78이었다. 또 다른 비교검사인 프로칼시토닌 검사(42편)는 통합 민감도 0.78, 통합 특이도, 통합 AUC 0.85였다. 프리셉신과 C-반응성단백 병용검사의 진단정확성(2편)은 통합 민감도 0.79, 통합 특이도 0.82였고, 프리셉신과 프로칼시토닌 병용검사(3편)는 통합 민감도 0.89, 통합 특이도 0.29였다. 패혈증 중증도 구분을 위한 프리셉신 검사의 진단정확성(6편)은 통합 민감도 0.77, 통합 특이도 0.67이었다. 비교검사인 C-반응성단백 검사(3편)는 통합 민감도 0.93, 통합 특이도 0.48이었으며, 프로칼시토닌 검사(4편)는 통합 민감도 0.61, 통합 특이도 0.73이었다. 사망 예측을 위한 프리셉신 검사의 진단정확성(10편)은 통합 민감도 0.80, 통합 특이도 0.72였다. 비교검사인 C-반응성단백 검사(8편)는 통합 민감도 0.73, 통합 특이도 0.59였으며, 프로칼시토닌 검사(8편)는 통합 민감도 0.71, 통합 특이도 0.84였다. C-반응성단백 검사, 프로칼시토닌 검사에 프리셉신 검사를 병용할 시 민감도가 유의하게 높아지며, 특이도는 유의한 차이가 없었다. 검사 간 비교 결과, 프리셉신 검사는 C-반응성단백 검사에 비해 민감도가 높고, 프로칼시토닌 검사와는 진단정확도가 유사한 경향이 확인되었다. 의료결과에 대한 영향은 1편에서 보고되었으며, 기존 임상지침 및 의사 재량에 따라 항생제 치료를 결정하는 대조군에 비해 프리셉신 수치 기준에 따라 항생제 중단 및 유지를 결정하는 중재군에서 항생제 미복용 일수는 대조군보다 유의하게 높고, 중환자실 입원 일수, 재원 일수, 입원 비용은 대조군보다 유의하게 낮았다.

결론 및 제언 프리셉신 [정밀면역검사](정량) 소위원회는 현재 평가결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 프리셉신 [정밀면역검사](정량)은 패혈증 의심환자 및 질환자에서 패혈증 진단, 패혈증 중증도 구분, 사망 예측을 위한 체외 진단검사로서 안전하며, 기존 검사인 C-반응성단백보다는 진단정확성이 우수하고 프로칼시토닌과는 유사한 것으로 확인되지만, 비용을 고려할 때 기존 검사(프로칼시토닌)를 대체하기는 어렵다고 판단하였다. 이에 소위원회는 기존 검사로 패혈증 확진이 어려운 환자에서 동 검사를 추가, 보조검사로 활용할 수 있다고 제언하였다. 2023년 제10차 의료기술재평가위원회(2023.10.13.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 다음과 같이 심의하였다. 프리셉신 [정밀면역검사](정량)은 패혈증 의심환자 및 질환자에서 패혈증 진단, 패혈증 중증도 구분, 사망 예측을 위한 체외 진단검사로서 안전하며, 기존 검사인 C-반응성단백보다는 진단정확성이 우수하고 프로칼시토닌과는 유사한 것으로 확인되지만, 비용을 고려할 때 기존 검사를 대체하기는 어렵다고 판단하였다. 이에 기존 검사로 패혈증 확진이 어려운 환자에서 동 검사를 추가, 보조검사로 활용할 수 있다고 제언하였다. 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 패혈증 의심환자 및 질환자를 대상으로 패혈증 진단, 패혈증 중증도 구분, 사망 예측을 위한 체외 진단검사로서 안전하며, 기존 검사인 C-반응성단백보다는 진단정확성이 우수하고 프로칼시토닌과는 유사한 것으로 확인되지만, 비용을 고려할 때 기존 검사를 대체하기는 어렵다고 판단하여 프리셉신 [정밀면역검사](정량)의 사용을 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다(권고등급: 조건부 권고함).

주요어 패혈증, 패혈증쇼크, 프리셉신, 진단정확성

Presepsin [High-Quality Immunoassay] (Quantitative)

Background The Presepsin [High-Quality Immunoassay] (Quantitative) test is a chemiluminescent immunoassay used to diagnose sepsis by quantitatively measuring presepsin levels in the blood of patients with suspected sepsis. It was listed as a selective reimbursement item at 90% coverage on December 1, 2019, and has been identified as a candidate for re-assessment through internal monitoring. At the 2nd 2023 Health Technology Re-Assessment Committee meeting (February 10, 2023), the Committee decided to re-assess the medical and scientific evidence for the safety and effectiveness of the Presepsin [High-Quality Immunoassay] (Quantitative) test to support policy decisions for the efficient use of healthcare resources and determine the grade of recommendation for the test based on the results.

Methods A systematic review was conducted to assess the safety and effectiveness of the Presepsin [High-Quality Immunoassay] (Quantitative) test. All assessment methods were finalized based on discussions among the “Subcommittee for Presepsin [High-Quality Immunoassay] (Quantitative)” (hereinafter referred to as the Subcommittee) regarding the objectives of the assessment. The Subcommittee comprised two infectious disease specialists, two laboratory medicine specialists, one pulmonologist, one pediatrician, and one evidence-based medicine expert. Safety was evaluated based on test-related side effects and complications and delayed treatment due to false negatives; effectiveness was assessed based on diagnostic accuracy for different purposes and impact on medical outcomes. The key question for the systematic review was “Is the Presepsin [High-Quality Immunoassay] (Quantitative) test clinically safe and effective for patients with suspected sepsis?” Literature searches were conducted in three international and three Korean databases, and study selection was independently performed by two reviewers based on the inclusion and exclusion criteria. Risk of bias was assessed by two independent reviewers using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2) tool, and consensus was reached through discussions. Data extraction was carried out by two independent reviewers using a predefined data extraction form, and any disagreements were resolved through discussion with a third reviewer. For data synthesis, meta-analysis was performed with diagnostic accuracy studies where 2×2 tables could be derived. Based on the Subcommittee assessment results, the final grade of recommendation was determined by the Health Technology Re-Assessment Committee.

Results A total of 59 studies were included; 28 were published in the 2020s and 31 in the 2010s. Regionally, the greatest number of studies were conducted in China (9 studies), followed by South Korea (7 studies) and Japan (6 studies), indicating that most studies were conducted in Asia. A moderate risk of bias was identified in most studies.

Safety No studies reported any relevant safety data. The Subcommittee determined that the test was safe given that it is an in vitro test using blood samples, which does not pose direct harm to patients aside from the sample collection process. Furthermore, it is one of several diagnostic tests for sepsis, with little risk for treatment delay or over-diagnosis resulting from the test.

Effectiveness For the diagnosis of sepsis, the presepsin test had a pooled sensitivity of 0.81, pooled specificity of 0.76, and pooled area under the curve (AUC) of 0.86. The comparator, the C-reactive protein (CRP) test (30 studies), had a pooled sensitivity of 0.69, pooled specificity of 0.75, and pooled AUC of 0.78. Another comparator, the procalcitonin test (42 studies), showed a pooled sensitivity of 0.78, pooled specificity of 0.73, and pooled AUC of 0.85. The diagnostic accuracy of the combined presepsin and CRP test (2 studies) showed a pooled sensitivity of 0.79 and pooled specificity of 0.82, whereas the combined presepsin and procalcitonin test (3 studies) showed a pooled sensitivity of 0.89 and pooled specificity of 0.29. For differentiating sepsis severity, the diagnostic accuracy of the presepsin test (6 studies) had a pooled sensitivity of 0.77 and pooled specificity of 0.67, whereas the CRP (3 studies) and procalcitonin (4 studies) tests had a pooled sensitivity of 0.93 and 0.61, respectively, and a pooled specificity of 0.48 and 0.73, respectively. For mortality prediction, the diagnostic accuracy of the presepsin test (10 studies) showed a pooled sensitivity of 0.80 and pooled specificity of 0.72. The CRP test (8 studies) had a pooled sensitivity of 0.73 and pooled specificity of 0.59, whereas the procalcitonin test (8 studies) had a pooled sensitivity of 0.71 and pooled specificity of 0.84. Combining presepsin with CRP or procalcitonin significantly increased sensitivity without a significant change in specificity. Comparing the tests, the presepsin test was shown to have a higher sensitivity than the CRP test and a similar diagnostic accuracy to the procalcitonin test. The impact on medical outcomes was reported by one study. Therein, the intervention group, where antibiotic administration was based on presepsin levels, had significantly more days without antibiotics, shorter ICU and hospital stays, and lower hospitalization costs than the control group where antibiotics were administered based on existing clinical guidelines and physician discretion.

Conclusion and Recommendations Based on the current assessment results, the Subcommittee made the following recommendations for the Presepsin [High-Quality Immunoassay] (Quantitative) test. The Presepsin [High-Quality Immunoassay] (Quantitative) test is a safe in vitro diagnostic test for diagnosing sepsis, determining sepsis severity, and predicting mortality in patients with suspected and confirmed sepsis. Although its diagnostic accuracy was superior to that of the CRP test and similar to that of the procalcitonin test, it cannot replace the procalcitonin test because of cost. Therefore, the Subcommittee recommended using this test as a supplementary test for patients where sepsis cannot be diagnosed using existing tests. Based on the Subcommittee assessment results, the final decisions were deliberated at the 10th 2023 Health Technology Re-Assessment Committee meeting (October 13, 2023). Presepsin [high-quality Immunoassay] (Quantitative) is a safe in vitro diagnostic test for diagnosing sepsis, determining sepsis severity, and predicting mortality in suspected and confirmed sepsis patients. Although it has superior diagnostic accuracy compared to the CRP test and similar accuracy to the procalcitonin test, it cannot replace the existing test (procalcitonin) due to the cost. Therefore, this test can be used as an additional, supplementary test for patients where sepsis cannot be diagnosed using existing tests. Considering the evidence for clinical safety and effectiveness and other evaluation criteria, the Health Technology Re-Assessment Committee “conditionally recommends” the use of the Presepsin [high-quality Immunoassay] (Quantitative), as it is a safe in vitro diagnostic test for diagnosing sepsis, determining sepsis severity, and predicting mortality in suspected and confirmed sepsis patients, but it cannot replace the existing test (procalcitonin) due to its cost despite having superior diagnostic accuracy compared to the CRP test and similar accuracy to the procalcitonin test. (Grade of recommendation: Conditional recommendation).

Grade of recommendation: Conditionally recommended

Key words: Sepsis, Septic shock, Presepsin, Diagnostic accuracy