S-100[정밀면역검사]

Abstract

평가배경 S-100[정밀면역검사]는 채취한 혈액 검체를 전기화학발광면역분석법(Electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA)을 이용하여 혈청내 S-100 단백질의 양을 측정하는 체외진단검사이다. 외상성 뇌손상과 출혈, 뇌경색, 악성 흑색 종양 등의 진단 및 치료 후 추적검사를 목적으로 사용되며, 특히 영상촬영을 위한 선별검사로 유용하다. 국내에서는 신의료기술평가제도가 확립되기 전에 비급여 항목으로 등재된 후, 2019년 뇌‧심장질환 분야의 건강보험 보장성 강화대책의 일환으로 선별급여 80% 항목으로 신설되어 현재까지 유지되고 있다. 해당 의료기술은 선별급여 항목의 적합성평가 주기를 고려하여 내부 모니터링으로 발굴된 주제로 2023년 제2차 의료기술재평가위원회(2023.02.02.)에서 평가계획서를 심의받아 재평가를 수행하였다.

평가방법 본 평가는 외상성 뇌손상, 뇌졸중 및 악성 흑색종을 진단하는데 사용하는 S-100[정밀면역검사]의 안전성 및 효과성 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “S-100[정밀면역검사] 소위원회(이하, 소위원회)”의 논의를 거쳐 확정하였으며, 핵심질문은 “S-100[정밀면역검사]는 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 악성 흑색종의 진단 목적으로 사용하는데 임상적으로 안전하고 효과적인가?”였다. 문헌검색은 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 수행하고, 문헌선정은 선택배제 기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)를 사용하여 평가하였고, 자료추출은 미리 정해놓은 자료추출 양식을 활용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였다. 의견 불일치가 있을 경우 제3자와 논의하여 합의하였다. 본 평가는 소위원회의 검토의견을 고려하여 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 권고등급을 제시하였다.

평가결과 체계적 문헌고찰 결과, 핵심질문을 충족하는 총 119편의 문헌(114개 연구)이 선정되었다. 선택문헌은 검사의 목표질환에 따라 외상성 뇌손상 63개, 뇌졸중 17개, 악성 흑색종 34개였으며, 모든 중재검사는 S-100B 단백질 유형을 전기화학발광면역측정법, 효소결합면역흡착측정법 등을 이용하였다. 1998년부터 2023년 현재까지 출판되고 있으며, 악성 흑색종과 관련된 연구는 1990년 후반에 먼저 시작되어 줄어들고 있으나 2010년 이후부터는 외상성 뇌손상 및 뇌졸중과 관련된 연구가 활발히 이뤄지고 있었다. 뇌졸중 및 악성 흑색종에서 ‘환자 선택’과 관련된 비뚤림 위험이 높았으나 그 외 다른 비뚤림위험은 대체로 낮았다.

안전성 S-100[정밀면역검사]의 수행에 따른 부작용 또는 검사와 관련된 위해를 보고한 문헌은 없었다. 그러나 해당 검사는 혈액을 채취하여 체외에서 이루어지는 검사로 검체 채취 등의 과정에서 인체에 직접적인 위해를 가하지 않으므로 안전성 문제는 낮을 것으로 보았다.

효과성 S-100[정밀면역검사]의 효과성은 목표질환에 따라 나누어 진단정확도를 확인하였다. 외상성 뇌손상 S-100[정밀면역검사]를 이용하여 외상성 뇌손상의 진단정확도를 보고한 연구는 총 63개였다. 메타분석 결과, 통합민감도 0.95 (95% 신뢰구간(Confidence interval, CI) 0.91, 0.97), 통합특이도 0.41 (95% CI 0.34, 0.48), 통합 AUC 0.80 (95% CI 0.76, 0.83)이었다. 양성예측도의 범위는 0.04~1.00으로 넓었다. 뇌졸중 S-100[정밀면역검사]를 이용하여 뇌졸중(뇌출혈, 뇌경색)의 진단정확도를 보고한 연구는 총 17개였다. 메타분석 결과, 통합민감도 0.65 (95% CI 0.46, 0.80), 통합특이도 0.79 (95% CI 0.67, 0.87), 통합 AUC 0.80 (95% CI 0.76, 0.83)이었다. 양성예측도의 범위는 0.35~0.97이었다. 뇌졸중의 유형에 따라 민감도 분석을 수행한 결과, 허혈성 뇌졸중에서 통합특이도가 좀 더 높았고 (통합민감도 0.63, 통합특이도 0.80) 반대로 출혈성 뇌졸중에서 통합민감도가 좀 더 높았으나(통합민감도 0.76, 통합특이도 0.64) 전체 분석결과와 큰 차이는 없었다. 악성 흑색종 S-100[정밀면역검사]를 이용하여 악성 흑색종의 진단정확도를 보고한 연구는 총 34개였다. 메타분석 결과, 통합민감도 0.59 (95% CI 0.47, 0.69), 통합특이도 0.88 (95% CI 0.79, 0.94), 통합 AUC 0.80 (95% CI 0.76, 0.83)이었다. 양성예측도의 범위는 0.09~1.00으로 넓었다.

결론 및 제언 S-100[정밀면역검사] 소위원회는 현재 평가결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. S-100[정밀면역검사]는 체외진단법으로 안전한 검사이며, 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 악성 흑색종을 진단하는 목적으로 사용하기에 진단정확도는 수용가능한(유효한) 수준이었다. 그러나 개별 연구들의 진단정확도 및 양성예측도의 범위(range)가 넓고 일관성이 없어, 국내 임상상황(해당 검사의 접근성이 낮고 영상검사의 접근성이 높은 상황)을 고려했을 때 선별검사로서 효용성이 낮을 수 있어 해당 검사가 필요한 환자에게 선택적으로 사용할 수 있을 것으로 판단하였다. S-100[정밀면역검사]는 외상성 뇌손상을 진단하는데 진단정확도는 수용가능한(유효한) 수준이며, 특히 민감도가 높아 선별검사로 유용성이 있다고 보았다. 그러나 개별 연구들의 진단정확도 범위(range)가 넓고, 국내 임상상황(S-100 검사의 접근성은 낮고 오히려 영상검사의 접근성이 높은 상황)을 고려했을 때 해당 검사가 필요한 환자에게 선택적으로 사용할 수 있을 것으로 판단하였다. S-100[정밀면역검사]는 뇌졸중을 진단하는데 진단정확도가 수용가능한(유효한) 수준이었다. 그러나 개별 연구들의 진단정확도 범위(range)가 넓고, 국내 임상상황(S-100 검사의 접근성은 낮고 오히려 영상검사의 접근성이 높은 상황)을 고려했을 때 해당 검사가 필요한 환자에게 선택적으로 사용할 수 있을 것으로 판단하였다. S-100[정밀면역검사]는 악성 흑색종을 진단하는데 진단정확도가 수용가능한(유효한) 수준이었다. 그러나 개별 연구들의 진단정확도 범위(range)가 넓어 해당 검사가 필요한 환자에게 선택적으로 사용할 수 있을 것으로 판단하였다. 2023년 제11차 의료기술재평가위원회(2023.11.10.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조 제10항에 의거 ‘ S-100[정밀면역검사]’에 대해 다음과 같이 심의하였다. 의료기술재평가위원회는 S-100[정밀면역검사]가 국내 임상 상황에서 접근성이 낮으며, 진단정확도가 연구마다 이질하고 낮은 결과도 있어 선별검사로서 임상적 가치가 있을지 의문을 제기하였다. 특히 외상성 뇌손상에서 양성예측도는 10% 정도로 낮은 수준이었으며, 실제 국내에서는 외상성 뇌손상과 악성 흑색종의 진단 목적으로 거의 사용하고 있지 않는 것으로 확인되었다. 진단정확도가 확실하지 않으며, 해당 검사에 대한 요구가 높지 않고 다른 대안 검사법이 있다는 점을 고려하여 다음과 같이 결정하였다. 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려했을 때 국내 임상 상황에서 선별검사로서 효용성이 낮아 외상성 뇌손상의 진단을 위해 S-100[정밀면역검사]를 ‘권고하지 않음’으로 심의하였다. 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려했을 때 국내 임상 상황에서 선별검사로 선택적 사용을 고려하여 뇌졸중의 진단을 위해 S-100[정밀면역검사]를 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다. 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려했을 때 국내 임상 상황에서 선별검사로서 효용성이 낮아 악성 흑색종의 진단을 위해 S-100[정밀면역검사]를 ‘권고하지 않음’으로 심의하였다.

주요어 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 악성 흑색종, S-100 단백, 정밀면역검사, 진단정확도

S-100 [High-Quality Immunoassay]

Background The S-100 [High-Quality Immunoassay] test is an in vitro diagnostic test that measures the amount of S-100 protein in serum samples using an electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA). It is used for diagnosing and monitoring conditions such as traumatic brain injury (TBI), cerebral hemorrhage, cerebral infarction, and malignant melanoma. This test is particularly useful as a screening tool for imaging studies. In South Korea, it was initially listed as a non-reimbursable item before the formation of the New Health Technology Assessment system. In 2019, it was established as a selective reimbursement item with an 80% coverage rate as part of the policy to enhance health insurance coverage for brain and heart diseases, and it remains in that category to date. Based on the established assessment cycles, this health technology was identified as a candidate for re-assessment through internal monitoring performed for technologies under the selective reimbursement category. The assessment plan was reviewed at the 2nd 2023 Health Technology Re-Assessment Committee meeting (February 2, 2023), and re-assessment was conducted accordingly.

Methods A systematic review was conducted to assess the safety and effectiveness of the S-100 [High-Quality Immunoassay] test for the diagnosis of TBI, stroke, and malignant melanoma. All assessment methods were finalized based on discussions with the “Subcommittee for the Assessment of S-100 [High-Quality Immunoassay]” (hereinafter referred to as the Subcommittee) regarding the objectives of the assessment. The key question for the assessment was “Is the S-100 [High-Quality Immunoassay] test clinically safe and effective for the diagnosis of TBI, stroke, and malignant melanoma?” Literature searches were conducted in three international and three Korean databases, and the selection of literature was independently performed by two reviewers based on the inclusion and exclusion criteria. Risk of bias was assessed using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2) tool. Data extraction was carried out by two independent reviewers using a predefined data extraction form, and disagreements were resolved through discussion with a third reviewer. The Health Technology Re-Assessment Committee made their final decisions based on the Subcommittee results and presented the grade of recommendation.

Results A total of 119 articles (comprising 114 studies) met the inclusion criteria. These included 63 articles on TBI, 17 on stroke, and 34 on malignant melanoma, published between 1998 and 2023. The studies on malignant melanoma began earlier in the late 1990s and are on the decline, whereas TBI and stroke have been more actively researched since 2010. The index test detected S-100B protein via ELICA or ELIASA in all studies. The risk of bias related to patient selection was high in studies on stroke and malignant melanoma, and the risk of bias in other areas was generally low.

Safety None of the studies reported side effects or test-related harm after administering the S-100 [High-Quality Immunoassay] test. However, considering that the test is conducted in vitro using blood samples and does not pose direct harm to the human body during the sampling process, the Subcommittee concluded that the test has few safety concerns.

Effectiveness The diagnostic accuracy of the S-100 [High-Quality Immunoassay] test was assessed by target disease. TBI A total of 63 studies reported data on the diagnostic accuracy of the S-100 [High-Quality Immunoassay] test for TBI. The meta-analysis results showed a pooled sensitivity of 0.95 (95% confidence interval [CI] 0.91–0.97), a pooled specificity of 0.41 (95% CI 0.34–0.48), and a pooled area under the curve (AUC) of 0.80 (95% CI 0.76–0.83). The range of positive predictive values (PPV) was broad, from 0.04–1.00. Stroke A total of 17 studies reported data on the diagnostic accuracy of the S-100 [High-Quality Immunoassay] test for stroke. The meta-analysis revealed a pooled sensitivity of 0.95 (95% CI of 0.91–0.97), a pooled specificity of 0.41 (95% CI 0.34–0.48), and a pooled AUC of 0.80 (95% CI 0.76–0.83). The PPV range was 0.35–0.97. A sensitivity analysis was conducted for different types of stroke. The pooled specificity was higher for ischemic stroke (pooled sensitivity 0.63, pooled specificity 0.80), whereas the pooled sensitivity was higher for hemorrhagic stroke (pooled sensitivity 0.76, pooled specificity 0.64). However, these results were not significantly different from the overall analysis. Malignant melanoma A total of 34 studies reported data on the diagnostic accuracy of the S-100 [High-Quality Immunoassay] test for malignant melanoma. The meta-analysis revealed a pooled sensitivity of 0.95 (95% CI of 0.47, 0.69), a pooled specificity of 0.88 (95% CI 0.79, 0.94), and a pooled AUC of 0.80 (95% CI 0.76, 0.83). The range of PPV was broad, from 0.09–1.00.

Conclusion and Recommendations Based on the current assessment results, the Subcommittee provided the following recommendations for the S-100 [High-Quality Immunoassay] test. The S-100 [High-Quality Immunoassay] test is a safe in vitro test and has an acceptable level of diagnostic accuracy for the diagnosis of TBI, stroke, and malignant melanoma. However, the wide range and inconsistency in diagnostic accuracy and PPV values across individual studies suggest that its utility as a screening test may be limited in Korea, considering the clinical context where access to S-100 testing is low, and access to imaging tests is high. Therefore, the test may be selectively used for patients who specifically need it. The diagnostic accuracy of the S-100 [High-Quality Immunoassay] test for diagnosing TBI is acceptable, with its high sensitivity making it a useful screening test. However, given the wide range of diagnostic accuracy across individual studies and the Korean clinical context (where access to S-100 testing is low and access to imaging tests is high), it is recommended for selective use in patients who need this test. The diagnostic accuracy of the S-100 [High-Quality Immunoassay] test for diagnosing stroke is acceptable. However, given the wide range of diagnostic accuracy across individual studies and the Korean clinical context (where access to S-100 testing is low and access to imaging tests is high), it is recommended for selective use in patients who need this test. The diagnostic accuracy of the S-100 [High-Quality Immunoassay] test for diagnosing malignant melanoma is acceptable. However, due to the wide range of diagnostic accuracy among individual studies, it is recommended for selective use in patients. Based on the subcommittee assessment results and in accordance with Article 4-10 of the Health Technology Re-Assessment Project Management Guidelines, the following conclusions were drawn for the S-100 [High-Quality Immunoassay] test at the 11th 2023 Health Technology Re-Assessment Committee meeting (November 10, 2023). The Health Technology Re-Assessment Committee raised concerns about the clinical value of the S-100 [High-Quality Immunoassay] test as a screening test due to its low accessibility in Korean clinical settings and inconsistent diagnostic accuracy across studies, with some studies showing low accuracy. Further, the PPV for TBI was quite low, at approximately 10%, and this test was found to be rarely used in Korea for diagnosing TBI and malignant melanoma. Given the uncertain diagnostic accuracy, low demand for this test, and the availability of alternative diagnostic methods, the following decisions were made: Considering the evidence for clinical safety, effectiveness, and other evaluation criteria, the Health Technology Re-Assessment Committee do not recommend the use of the S-100 [High-Quality Immunoassay] test for the diagnosis of TBI, conditionally recommend the use of the S-100 [High-Quality Immunoassay] test for the diagnosis of stroke, and do not recommend the use of the S-100 [High-Quality Immunoassay] test for the diagnosis of malignant melanoma.

Grade of recommendation: Not recommended for TBI and malignant melanoma; conditionally recommended for stroke

Key words: Traumatic brain injury, Stroke, Malignant melanoma, S-100 protein, Immunoassay, Diagnostic accuracy