양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드

Abstract

평가배경 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드는 악성 종양의 뼈 전이가 의심되는 환자를 대상으로 악성 종양의 뼈 전이의 평가, 진단 및 모니터링을 위한 기술이다. 2010년 신의료기술평가를 통해 신의료기술로 인정된 후, 2012년 비급여 항목으로 등재되었고, 이후 2014년 선별급여(본인부담률 80%)로 변경되었다. 해당 의료기술은 보건복지부 급여화 추진 계획 분야를 중심으로 선별급여 항목 검토를 통해 내부 모니터링으로 발굴된 주제로, 2023년 제2차 의료기술재평가위원회(2023.2.10.)에서 재평가계획서 및 소위원회 구성안에 대해 심의를 받아 재평가를 수행하였다. 재평가의 목적은 악성 종양의 뼈 전이가 의심되는 환자에서 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드의 임상적 안전성 및 효과성 등에 대한 과학적 근거를 제공하고 이를 통해 의료기술의 적정사용 등 정책적 의사결정을 지원하고자 하였다.

평가방법 악성 종양의 뼈 전이가 의심되는 환자에서 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드에 대한 안전성 및 효과성 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드 평가 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 핵의학과 1인, 영상의학과 1인, 혈액종양내과 1인, 유방외과 1인, 산부인과 1인, 비뇨의학과 1인, 정형외과 1인, 근거기반의학과 1인의 전문가 8인으로 구성하였다. 평가의 핵심질문은 “악성 종양의 뼈 전이가 의심되는 환자에서 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드 검사는 안전하고 효과적인가?”이었다. 결과지표는 안전성의 경우 검사 관련 합병증 및 이상반응, 효과성은 진단결과에의 영향(진단정확성, 검사간 진단일치율, 추가로 발견된 병변/환자수), 의료결과에의 영향(치료방법의 변화, 생존율)으로 평가하였다. 문헌검색은 위 핵심질문을 토대로 국외 데이터베이스 3개, 국내 데이터베이스 3개를 이용하여 문헌검색을 하였다. 문헌 선정 및 배제기준에 따라 2명의 평가자가 독립적으로 수행하고, 의견의 불일치가 있는 경우에는 평가자간 합의를 통해 최종 논문을 결정하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)를 사용하였다. 자료분석은 정량적 분석이 가능할 경우 양적분석(메타분석)을 수행하였고, 불가능한 경우 질적 검토하였다. 뼈전이에 대한 진단정확성은 환자기반과 병변기반으로 구분하여 확인하였고, 진단이 모호한 경우(equivocal finding) Optimistic analysis(뼈전이가 없다고 판단하고 진단정확성을 구한 경우), Pessimistic analysis(뼈전이가 있다고 판단하여 진단정확성을 구한 경우)로 구분하여 분석하였다.

평가결과 체계적 문헌고찰 결과 선택문헌은 총 57편이었다. 대상 환자는 유방암, 전립선암, 갑상선암, 두경부암 등의 암환자였고, 중재검사는 양전자방출단층촬영-F-18플루오리드, 비교검사는 영상의학적 검사(MRI, CT), 핵의학적 감마 영상 검사(골스캔, SPECT(/CT)), 핵의학적 PET 영상 검사(18F-FDG PET(/CT), 68Ga-PSMA PET/CT)로 구분하여 확인하였다. 비뚤림위험 평가결과, ‘환자선택영역’, ‘중재검사영역’, ‘연구진행과 시점’의 비뚤림위험이 낮은 편이었다. 참고표준이 없는 일부 문헌(14편)은 참고표준관련 질문에서 해당없음으로 판단하였다. 안전성 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드의 안전성 결과를 보고한 총 4편을 기준으로 평가하였고, 모두 검사 관련 부작용 및 이상반응은 없었다고 보고하였다. 참고로 F-18 플루오리드의 방사선량의 위해수준을 확인하기 위해 가이드라인을 검토한 결과 F-18 플루오리드의 방사선량은 타검사(골스캔, FDG PET/CT, PSMA PET)과 유사하고 인체에 유해한 수준이 아닌 것으로 확인하였다. 효과성 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드의 효과성은 진단결과에의 영향(진단정확성, 검사간 진단일치율, 추가로 발견된 병변/환자수), 의료결과에의 영향(치료방법의 변화)을 구분하여 확인하였다. 진단정확성은 총 42편에서 보고하였다. 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드 검사의 통합민감도는 0.96~0.97로 비교검사인 골스캔 및 SPECT/ CT(0.67~0.83), PET/CT(0.63~0.90), MRI(0.81~0.85) 검사에 비해 높은 수준이었다. 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드 검사의 통합특이도는 0.90~0.92로 비교검사인 골스캔 및 SPECT/CT(0.77~0.89), PET/CT(0.99~1.00), MRI(0.82~0.92) 검사에 비해 비슷하거나 높은 수준이었다. 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드 검사의 통합AUC는 0.98로 비교검사인 골스캔 및 SPECT/CT(0.83~0.89), PET/CT(0.95~0.99), MRI(0.90~0.94) 검사에 비해 높은 수준이었다. 중재검사와 비교검사간 진단일치율은 총 16편에서 보고하였으며, 문헌 대부분에서 비교검사와 60% 이상의 일치율을 보였다. 뼈전이에 대해 추가발견 사례를 보고한 총 30편에서 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드가 타 검사에서 발견하지 못한 환자 또는 병변 발견 사례를 보고하였으며, 최종진단에서 위양성/위음성인 경우보다 진양성/진음성인 경우가 더 많았다. 의료결과에의 영향으로 치료방법의 변화를 보고한 문헌(15편)에서는 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드 검사를 통해 진단된 뼈전이 환자의 치료 및 관리방법이 변화된 사례들이 확인되었다. 생존율을 보고한 문헌은 없었다.

결론 및 제언 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드 검사 소위원회는 현재 평가결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. 안전성은 선택문헌에서 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드검사의 부작용 또는 관련 이상반응이 보고되지 않았고 현재 출판된 가이드라인을 검토한 결과, 본 검사가 타검사에 비해 방사선 선량이 낮거나 유사하고 인체에 유해한 수준이 아니므로 방사선에 대한 안전관리 수칙을 준수하여 시행한다면 안전성에는 문제가 없는 기술로 판단하였다. 효과성은 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드 검사가 타검사(골스캔 등) 대비 우수한 진단정확성을 가지며 추가적인 환자 또는 병변 발견으로 치료방법 또는 치료계획에 영향을 주어 효과적인 기술로 판단하였다. 소위원회는 이를 종합하여 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드 검사는 악성 종양의 뼈 전이가 의심되는 환자를 대상으로 뼈전이 평가, 진단 및 모니터링을 위한 단독 검사로서 안전하고 효과적인 기술로 판단하였다. 또한 현재 근거를 바탕으로 뼈전이 진단시 타검사들과 동일선상에서 선택할 수 있는 검사방법으로 환자진단 및 치료에 도움이 될 것이라고 제언하였다. 2023년 제10차 의료기술재평가위원회(2023.10.13.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 ‘양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드’에 대해 다음과 같이 심의하였다. 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때 국내 임상상황에서 악성 종양의 뼈전이 의심환자를 대상으로 진단 및 치료에 도움이 되는 기술로 판단하여 뼈 전이 평가, 진단, 모니터링을 위해 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드 검사를 권고함으로 심의하였다(권고등급: 권고함).

주요어 양전자방출단층촬영-F-18 플루오리드, 전이성 뼈종양, 뼈 전이, 진단정확도

18F-Sodium Fluoride Positron Emission Tomography

Background 18F-sodium fluoride positron emission tomography (18F-NaF PET/CT) is used for the assessment, diagnosis, and monitoring of bone metastasis in patients with suspected malignant tumors. Acknowledged as a new health technology assessment method in 2010, it was listed as a non-reimbursable procedure in 2012 and later transitioned to selective reimbursement (80% copayment rate) in 2014. This technology was recognized as a candidate for reassessment through internal monitoring as part of the Ministry of Health and Welfare project to facilitate the reimbursement of health technologies. The reassessment plan and Subcommittee composition were reviewed and approved during the second 2023 Health Technology Reassessment Committee meeting (February 10, 2023). The objective of this reassessment was to provide scientific evidence on the clinical safety and effectiveness of 18F-NaF PET/CT in patients with suspected bone metastasis from malignant tumors, thereby supporting policy decisions on the appropriate use of this technology.

Method The safety and effectiveness of 18F-NaF PET/CT in patients with suspected bone metastasis from malignant tumors were assessed through a systematic review. All assessment methods were finalized after discussions within the "Subcommittee for 18F-NaF PET/CT" (hereinafter the "Subcommittee"). The Subcommittee comprised eight experts, namely one nuclear medicine specialist, one radiologist, one hematology-oncologist, one breast surgeon, one obstetrics and gynecology specialist, one urologist, one orthopedic surgeon, and one evidence-based medicine expert. The key question of the assessment was "Is 18F-NaF PET/CT safe and effective for patients with suspected bone metastasis from malignant tumors?" Safety outcomes included complications and adverse events related to the test and effectiveness outcomes such as the effects on diagnostic results (diagnostic accuracy, diagnostic concordance between tests, and additional lesions/patients detected) and clinical outcomes (changes in treatment methods and survival rates). Literature searches were conducted using three international databases and three Korean databases based on the key question. Literature selection and exclusion criteria were independently applied by two reviewers, with any disagreements resolved through consensus. Risk of bias was assessed using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2. Data were analyzed using quantitative analysis (meta-analyses) when feasible and qualitative review if not. Diagnostic accuracy for bone metastasis was analyzed based on patient- and lesion-based evaluations. In cases of equivocal findings, cases were analyzed regarding optimistic (assuming no metastasis) and pessimistic (assuming metastasis) approaches.

Results In total, 57 articles were selected for systematic review. The patient populations primarily comprised those with breast, prostate, thyroid, and head and neck cancers. The index test was 18F-NaF PET/CT and comparison tests included radiological imaging (MRI and CT), nuclear medicine gamma imaging (bone scan and SPECT/CT), and other PET imaging (18F-FDG PET/CT and 68Ga-PSMA PET/CT). Risk of bias was generally low in the areas of patient selection, index test performance, and study execution and timing. Fourteen studies that lacked a reference standard were marked as not applicable in the reference standard-related questions.

Safety Safety was assessed based on four studies reporting the safety of 18F-NaF PET/CT. All these studies reported no cases of test-related complications or adverse events. Additionally, current guidelines were reviewed to examine the level of harm caused by the radiation dose during 18F-NaF PET/CT. The results indicated that the radiation dose is similar to that of other tests (bone scan, FDG PET/CT, PSMA PET) and not harmful to humans.

Effectiveness Effectiveness was assessed based on the effects on diagnostic results (diagnostic accuracy, diagnostic concordance between tests, and additional lesions/patients detected) and clinical outcomes (changes in treatment methods and survival rates). Diagnostic accuracy was reported in 42 studies. The pooled sensitivity of 18F-NaF PET/CT was 0.96–0.97, which was higher than that of comparative tests such as bone scans and SPECT/CT (0.67–0.83), PET/CT (0.63–0.90), and MRI (0.81–0.85). The pooled specificity of 18F-NaF PET/CT was 0.90–0.92, similar to or higher than that of bone scans and SPECT/CT (0.77–0.89), PET/CT (0.99–1.00), and MRI (0.82–0.92). The pooled area under the curve for 18F-NaF PET/CT was 0.98, which was higher than that for bone scans and SPECT/CT (0.83–0.89), PET/CT (0.95–0.99), and MRI (0.90–0.94). Diagnostic concordance between 18F-NaF PET/CT and comparison tests was reported in 16 studies, with most studies showing over 60% concordance. Among the 30 studies reporting the additional detection of lesions, 18F-NaF PET/CT detected additional patients or lesions not identified by other tests, with more true-positive/true-negative findings than false-positive/false-negative ones. Regarding the effect on clinical outcomes (15 studies), there were cases in which the treatment and management plans for patients diagnosed with bone metastasis were altered based on 18F-NaF PET/CT findings. No studies reported survival outcomes.

Conclusion and Recommendations Based on the current assessment results, the Subcommittee provided the following recommendations: As no adverse events or complications related to 18F-NaF PET/CT were reported in the selected studies and current guidelines confirm that the radiation dose is similar to that of other tests and not harmful to humans, the technology has no safety concerns when safety protocols are followed. Moreover, 18F-NaF PET/CT is an effective technology, as it demonstrated superior diagnostic accuracy to other tests (e.g., bone scans) and influenced choices of treatment modalities or treatment plans by detecting additional patients or lesions. Altogether, 18F-NaF PET/CT is a safe and effective standalone diagnostic method for the assessment, diagnosis, and monitoring of bone metastasis in patients with suspected malignant tumors. Additionally, this test may be a viable diagnostic test option, comparable to other diagnostic tests for bone metastasis, and aid in patient diagnosis and treatment. Based on the Subcommittee results and Article 4–10 of the Health Technology Reassessment Project Management Guidelines, the tenth 2023 Health Technology Reassessment Committee drew the following conclusions for “18F-NaF PET/CT” (October 13, 2023): In consideration of the evidence for clinical safety and effectiveness as well as other evaluation criteria, the Health Technology Reassessment Committee “recommends” the use of 18F-NaF PET/CT as a diagnostic tool for the assessment, diagnosis, and monitoring of bone metastasis in patients with suspected malignant tumors in the Korean clinical setting (Grade of recommendation: Recommended).

Key words: 18F-sodium fluoride positron emission tomography/computed tomography, Metastatic bone tumor, Bone metastasis, Diagnostic accuracy