알츠하이머병에서 아포지단백E 유전자 검사

Abstract

평가배경 ‘아포지단백E(Apolipoprotein E, APOE) 유전자 검사’는 고지혈증 및 알츠하이머형 치매 등을 진단하기 위해 수행되는 검사로 신의료기술평가제도 도입 전에 등재되었다. 현재 국외 가이드라인에서는 아포지단백E 유전자 검사를 알츠하이머병 진단 및 질병위험 예측검사로 사용하지 말 것을 권고하고 있고, 국내 가이드라인에서는 아포지단백E 유전자 검사를 치매 진단 및 예후 평가에 도움을 줄 수 있으므로 고려할 수 있다고 제시하고 있다. 본 기술은 의료기술재평가사업의 내부 모니터링으로 발굴되었으며, 전문적·심층적 검토를 통해 임상적 안전성 및 효과성을 확인하고자 2023년 제6차 의료기술재평가위원회(2023.6.2.)에서 의료기술재평가 안건으로 선정되었다. 따라서 본 평가의 목적은 아포지단백E 유전자 검사의 임상적 안전성 및 효과성에 대한 의과학적 근거평가를 통해 보건의료자원의 효율적 사용을 위한 정책적 의사결정을 지원하고자 하였다.

평가방법 아포지단백E 유전자 검사에 대한 안전성 및 효과성, 경제성 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “아포지단백E 유전자 검사에 대한 안전성 및 효과성 평가 통합소위원회(소위원회)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 신경과 2인, 정신건강의학과 1인, 진단검사의학과 2인, 근거기반의학 1인 총 6명으로 구성하였다. 평가의 핵심질문은 ‘아포지단백E 유전자 검사는 인지장애가 있거나 알츠하이머병 의심 환자에서 알츠하이머병 진단보조 및 예후검사로 안전하고 효과적인가?’이었고, 안전성은 검사로 인한 부작용 및 검사결과로 인한 잠재적 위험, 효과성은 진단 측면에서 진단정확도 및 질병과의 연관성, 예후 측면에서 질병 예후예측 및 예측정확도, 의료결과에 끼치는 영향을 평가하였다. 체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 검색하여 문헌선정 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 문헌을 선별하고 선택하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2)와 Quality In Prognostic factor Studies (QUIPS)를 사용하였고 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하여 의견합의를 이루었다. 자료추출은 미리 정해놓은 자료추출 양식을 활용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였으며 의견 불일치가 있을 경우 제3자와 함께 논의하여 합의하였다. 자료분석은 정량적 분석(quantitative analysis)이 불가능한 경우 정성적(qualitative review) 분석을 적용하였다. 본 평가는 소위원회의 결론을 검토하여 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 권고등급을 제시하였다.

평가결과 아포지단백E 유전자 검사의 체계적 문헌고찰 결과, 선택문헌은 총 77편으로 안전성 및 효과성을 보고한 문헌 76편, 경제성을 보고한 문헌은 1편이었다. 유전자 검사결과 공개에 따른 잠재적 위험을 보고한 무작위배정 임상시험연구 및 해당 시험의 2차 연구가 11편, 진단 및 예후를 보고한 문헌 59편 중 코호트 연구 16편, 코호트 단면연구 12편, 환자-대조군 연구 31편이었고, 의료결과에 끼치는 영향으로 건강행동 변화를 보고한 문헌은 1편의 중복연구를 포함한 8편이었다. 연구대상자수는 약 30~19,000명 범위였고, 평균 연령 분포는 47~84세, 성별 분포는 여성의 비율이 29~100%의 분포를 보였다. 비뚤림위험 수준은 진단정확도를 보고한 4편 중 2편이 환자-대조군 연구로 환자선택 항목의 비뚤림위험 및 적용성에 대한 우려가 ‘높음’으로 평가하였고, 중재검사 및 참고표준검사 항목은 정보없이 해석되었는지를 문헌에서 보고하지 않아 전반적으로 비뚤림위험 ‘불확실’로 평가하였다. 예후연구 17편은 연구대상자 영역에서 연구대상자의 특징 및 선택/배제 기준을 제시하지 않은 경우 비뚤림위험 ‘중등도’로 평가하였고, 연구의 탈락 영역은 대부분의 연구에서 중도탈락에 대한 정보가 없어 비뚤림위험 ‘중등도’로 평가하였다. 그 외 예후요인 측정, 결과측정, 교란변수, 통계분석과 보고 영역은 문헌에서 해당영역에 기술이 있어 비뚤림위험 ‘낮음’으로 평가하였다.

안전성 아포지단백E 유전자 검사의 안전성은 검사로 인한 부작용과 유전자 검사결과에 따른 잠재적 위험에 대해 평가하였다. 검사로 인한 부작용을 보고한 연구는 없었으며, 검사결과로 인한 잠재적 위험으로는 불안, 우울, 정신적 고통 등을 검토하였다. 심리적 위험을 보고한 연구는 총 11편으로 유전자 검사결과를 공개한 군과 그렇지 않은 군을 비교한 결과, 불안, 우울, 정신적 고통에 대해 군 간 유의한 차이는 없었으며 정신적 고통 및 괴로움에 대한 메타분석 결과는 이질성이 높아 해석에 주의가 필요하다(불안에 대한 표준화 평균차이(standardized mean difference, SMD)=-0.03, 95% 신뢰구간(confidence interval, CI) -0.36~0.29, I2=9%; 우울에 대한 SMD=0.67, 95% CI –1.01~2.36, I2=1%; 정신적 고통 및 괴로움에 대한 SMD=-0.02, 95% CI –1.99~1.95, I2=95%). 질병위험인식은 1편에서 보고하였고, 아포지단백E와 같은 위험유전자(susceptibility) 검사결과를 공개한 군은 presenilin-1, 2와 같은 원인유전자(deterministic) 검사결과를 공개한 군에 비해 질병 위험인식이 좀 더 낮았다. 또한, 유전자 검사결과를 공개한 군에서 질병위험인식이 높게 나타났으며 특히, 대립유전자(ε4)를 보유하고 있다는 정보일수록 질병위험인식이 증가하였으나 유전자 검사결과를 공개한 것이 질병발생에 대한 불확실성이 해소되어 긍정적이라고 보고한 연구도 있었다. 유전자 검사결과를 공개한 후 평생 위험 및 유전형에 대해 정보를 정확하게 기억하는지 1편에서 제시하였으며 1년 후 평생위험도를 정확하게 기억하는 군이 48%, 유전자형을 정확하게 기억하는 비율이 63%로 위험추정치와 같은 확률적 정보보다 유전자형과 같은 일반적 정보를 보다 정확하게 기억할 가능성이 높게 나타났다. 이에 연구에서는 의료전문가는 개인이 이해할 수 있는 일반 정보와 위험 확률 정보를 효과적으로 전달하기 위한 노력이 필요할 것이라고 제언하였다.

효과성 아포지단백E 유전자 검사의 효과성은 진단 측면에서의 진단정확도와 질병과의 연관성, 예후 측면에서 예측정확도 및 질병 예후예측, 그리고 의료결과에 끼치는 영향을 평가하였다. 아포지단백E 유전자 검사의 진단정확도를 보고한 문헌은 총 4편이었다. 인지정상군 및 경도인지장애군을 대상으로 알츠하이머병 진단정확도는 민감도 0.38~0.78, 특이도 0.64~0.85, 검사정확도는 0.57~0.70 사이의 분포를 보였다. 1편에서는 가족력 유무에 따른 진단정확도를 보고하였으며, 가족력이 있는 경우 민감도와 특이도가 다소 높아지는 경향이 있었다. 아포지단백E 유전자와 알츠하이머병과의 연관성을 보고한 문헌은 총 40편이었다. 보정모형을 제시한 연구들을 메타분석한 결과, 아포지단백E 대립유전자를 보유한 군은 알츠하이머병과 통계적으로 유의한 연관성이 있었으나 이질성이 높아 해석에 주의가 필요하다(오즈비(Odds ratio, OR)=3.64, 95％ CI 2.84~4.67, I2=96%). 아포지단백E 대립유전자 수에 따른 연관성은 1개 보유한 경우에 비해 2개를 모두 보유할수록 알츠하이머병과의 연관성은 높아지는 경향이 있었으나 이질성이 높아 해석에 주의가 필요하다(대립유전자 1개인 경우 OR=2.93, 95% CI 2.25~3.81, I2=85%; 대립유전자가 2개인 경우 OR=8.23, 95% CI 5.10~13.27, I2=82%). 성, 연령, 가족력, 인종별로 보고한 문헌을 토대로 하위그룹 분석을 수행하였을 때, 아포지단백E 유전자와 알츠하이머병과의 연관성은 연령이 낮을수록 증가하였고, 성별에 따른 경향성은 없었으며 가족력이 있을수록 알츠하이머병과의 연관성이 증가하였다. 인종별로는 유럽계, 아시아계, 아프리카계로 나누어 분석한 결과, 아시아계 인종에서는 유의한 연관성이 있었으나 이질성이 높아 해석에 주의가 필요하다. 아포지단백E 유전자의 예측정확도를 보고한 문헌은 총 4편이었다. 민감도와 특이도를 보고한 두 편의 연구에서 각각 0.75~0.77, 0.56~0.77로 보고하였고, 곡선하면적(area under the area, AUC)은 0.63~0.88로 보고하였다. 아포지단백E 유전자 유무에 따른 알츠하이머병 발생위험에 관한 예후예측 문헌은 총 14편으로 추정치는 오즈비(odds ratio, OR), 상대위험도(risk ratio, RR), 위험비(hazard ratio, HR), 치매발생까지의 시간 및 누적위험도의 형태로 제시하였다. 이 중 위험비를 제시한 5편의 연구를 메타분석한 결과, 아포지단백E 유전자 보유군일수록 알츠하이머병 발생위험비는 유의하게 높았으나 이질성이 높아 해석에 주의가 필요하다(HR=2.80, 95％ CI 2.08~3.78, I2=79%). 경도인지장애 환자를 대상으로 아포지단백E 대립유전자를 보유한 군에서 치매발생까지의 시간은 4년~6년이었고, 아포지단백E 대립유전자를 보유하지 않은 군은 8년~15년으로 보고하였다. 알츠하이머형 치매 발생위험도는 아포지단백E 대립유전자 보유군이 높고, 남성에 비해 여성에서 누적위험도가 높은 경향이 있었다. 아포지단백E 유전자 검사결과가 의료결과에 끼치는 영향으로 건강행동 변화를 보고한 연구는 총 8편이었다. 1편에서는 아포지단백 대립유전자 보유여부에 대한 정보를 공개한 군과 유전자 정보를 공개하지 않은 군을 비교하였을 때, 대립유전자 보유를 아는 군일수록 음주 횟수가 낮고, 신체활동 및 식생활 등이 개선되는 경향이 있었다. 4편의 연구에서 약물 또는 비타민 복용, 식이, 운동 중 하나라도 행동변화가 있는지 보고하였으며, 1편에서는 생활습관 변화 단계가 군 간 유의한 차이가 없었으나, 다른 3편에서는 아포지단백 대립유전자 보유군일수록 행동변화가 있었다. 또 다른 1편에서 대립유전자 보유군과 비보유군 사이의 건강행동변화를 분석하였을 때, 식이보충제 복용이 4.75배(95% CI 2.23~10.1) 높아지는 경향이 있었다. 보험행태를 보고한 1편은 대립유전자 보유를 아는 군에서 건강보험 및 장기보험에 가입하는 비율이 높았다.

경제성 아포지단백E 유전자 검사의 경제성 분석연구는 총 1편이었다. 비용-효과성 판단기준(threshold)을 고려했을 때 아포지단백E 유전자 검사군과 예방적 도네페질 치료를 함께한 군은 표준적인 치료군에 비해 50,000캐나다달러 기준 비용-효과적일 확률이 55%로 아포지단백E 유전자 검사를 권고하기에는 불충분하다고 보고하였다. 비용-효과성은 아포지단백E 유전자 유병률과 알츠하이머병 치료비용에 따라 다양할 수 있다고 하였다.

결론 및 제언 소위원회에서는 아포지단백E 유전자 검사는 검사로 인한 직접적인 합병증은 보고되지 않았고, 유전자 검사결과로 인한 잠재적인 심리적 위험이 존재할 수 있으나 영향이 크지 않아 안전한 기술이라고 판단하였다. 단독검사로 사용하기에 진단정확도 및 예측정확도가 높지 않았으나, 아포지단백E 유전자를 보유한 군일수록 알츠하이머병과의 연관성 및 치매 발생위험비가 높게 나타나며 대립유전자(ε4)를 1개 보유한 경우에 비해 2개 보유한 경우 위험비가 커지는 경향이 있었다. 경제성은 평가문헌이 1편으로 문헌적 근거가 부족하였으며, 국내 임상상황에서 경제성을 판단할 수 없다는 의견이었다. 이에 인지장애가 있거나 알츠하이머병이 의심되는 환자에서 아포지단백E 유전자 검사는 진단보조 검사로 유용할 수 있다고 판단하였다. 다만 유전자 검사결과에 따라 식생활, 운동 등 건강행동을 개선하는데 영향을 줄 수 있을 뿐 아니라, 식이보충제 복용이 증가하거나 장기보험 가입 등의 건강행태에도 영향을 끼칠 수 있어 유전자 검사결과에 대해 의료진이 충분한 설명과 정보를 제공할 필요가 있다고 제언하였다. 2024년 제3차 의료기술재평가위원회(2024.3.8.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “알츠하이머병에서의 아포지단백E 유전자 검사”에 대해 다음과 같이 심의하였다. 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 알츠하이머병 진단을 보조하거나 예측하는데 추가적인 정보를 제공할 수 있어 인지장애가 있거나 알츠하이머병 의심 환자를 대상으로 아포지단백E 유전자 검사를 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다.

주요어 알츠하이머형 치매, 인지장애, 아포지단백E 유전자 검사, 위험유전자

Apolipoprotein E (APOE) Genetic Testing for Alzheimer's Disease

Background The Apolipoprotein E (APOE) genetic testing is used to diagnose hyperlipidemia or Alzheimer's disease. This technique was approved and adopted prior to the implementation of the new health technology assessment system. American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) provides recommendations on genetic testing through the Choosing wisely campaign, and the ACMG states: ‘Do not order APOE genetic testing as a predictive test for Alzheimer’s disease’. Korean Dementia Association suggested that APOE genetic testing could be considered as it may help diagnose Alzheimer’s disease. In order to promote efficient utilization of healthcare resources and induce optimal use of health technology, this technology was proposed as an item that required assessment of the latest evidence. This health technology was selected as a health technology reassessment agenda during the 6th Health Technology Reassessment Committee in 2023 (June 2, 2023) and performed accordingly.

Methods A systematic review was conducted to evaluate the safety, effectiveness, and cost-effectiveness of the APOE genetic testing. All assessment methods were finalized through a discussion among the members of the “Subcommittee for APOE Genetic Testing/APOE testing” (“Subcommittee”) comprising six experts, including two neurologists, one psychiatrist, two experts in diagnostic laboratory medicine, and one expert in evidence-based medicine. The key question for the assessment was: “Is the APOE genetic testing safe and effective as diagnostic and predictive test for mild cognitive impairment or suspected Alzheimer’s disease?”. Safety was assessed test-related adverse events and potential risks from the test results, and effectiveness was assessed diagnostic accuracy, association with disease, predictive accuracy and prediction of disease prognosis. The economic measure was assessed based on cost-effectiveness and cost savings. For the systematic review, literature searches were performed in three international databases and three Korean databases. Two reviewers independently selected studies according to the inclusion and exclusion criteria. The risk of bias was assessed independently by two reviewers using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUDAS-2) and Quality in Prognostic Factor Studies (QUIPS) tool. All data were extracted by study unit. Any disagreements were resolved through discussion with a third reviewer. Data were analyzed using quantitative methods where applicable, and a qualitative review was conducted when quantitative analysis was not feasible. The Subcommittee assessment results were reviewed, and the final decision and grade of recommendation were presented by the Health Technology Reassessment Committee.

Results A total of 77 studies were selected in the systematic review. Regarding the risk of bias in diagnostic accuracy studies, “the risk of bias and applicability of patient selection” were “high” for case-control study. In the risk of bias of prognostic studies, “study participation” was evaluated as “moderate” when inclusion/exclusion criteria were not presented, and “study attrition” was evaluated as “moderate” because most studies did not provide information on drop-outs.

Safety The safety of the APOE genetic testing was assessed test-related adverse events and potential risks from genetic test results. There have been no studies on side effects from this testing, and potential risks from the test results included anxiety, depression, perceived risk and distress. There were no significant differences in anxiety, depression, and distress between APOE disclosure and non-disclosure. The meta-analysis results for distress were heterogeneous and should be interpreted with caution (standardized mean difference (SMD) for anxiety= -0.03, 95% confidence interval (CI) -0.36~0.29, I2 = 9%; SMD for depression = 0.67, 95% CI -1.01~2.36, I2 = 1%; and SMD for distress = -0.02, 95% CI -1.99~1.95, I2 = 95%). Perceived risk of disease was reported in one study; the group that disclosed susceptibility genes such as APOE had a lower perceived risk of disease than the group that disclosed deterministic genes such as presenilin-1 (PSEN1) and 2 (PSEN2). Perceived risk of disease was higher in the group that disclosed the genetic test results. In particular, the perceived risk of disease increased with the information of having the allele (ε4). However, some studies reported that disclosing the genetic test results was positive as it resolved uncertainty about disease occurrence. The study suggested that healthcare providers should make efforts to effectively communicate general information and risk probability information that patients can understand.

Effectiveness The effectiveness of the APOE genetic testing was assessed diagnostic accuracy, association with disease, predictive accuracy, prediction of disease prognosis, and health behavior changes. Four studies reported the diagnostic accuracy. In the cognitively normal individuals and mild cognitive impairment, the diagnostic accuracy of Alzheimer’s disease (AD) ranged from 0.38 to 0.78 for sensitivity, 0.64 to 0.85 for specificity, and 0.57 to 0.70 for test accuracy. One study reported diagnostic accuracy by family history, with sensitivity and specificity slightly higher for those with a family history. Forty studies reported an association between APOE gene and AD. In a meta-analysis of studies with adjusted models, APOE allele carrier (ε4) was statistically significantly associated with AD. However, caution should be taken when interpreting the data due to the high heterogeneity (odds ratio (OR) = 3.64, 95% confidence interval (CI) 2.84~4.67, I2 = 96%). The association by number of APOE alleles tended to be higher for those with both alleles compared to those with one; interpretation requires caution due to high heterogeneity (OR for one allele = 2.93, 95% CI 2.25~3.81, I2 = 85%; OR for two alleles = 8.23, 95% CI 5.10~13.27, I2 = 82%). The association between APOE gene and AD increased with age, and there was no trend by gender or family history. In the subgroup of ethnicity, a significant association was reported for Asian ethnicity; however, interpretation requires caution due to high heterogeneity. Four studies reported the predictive accuracy. The predictive sensitivity and specificity ranged from 0.75 to 0.77 and 0.56 to 0.77, respectively, and the area under the curve (AUC) ranged from 0.63 to 0.88. Fourteen studies were conducted on the prediction of prognosis of AD risk. A meta-analysis of five studies reported that carriers of the APOE gene had significantly associated with AD; interpretation requires caution due to high heterogeneity (hazard ratio (HR) = 2.80, 95% CI 2.08~3.78, I2 = 79%). In patients with mild cognitive impairment, the time to onset of dementia was 4~6 years in the APOE allele carriers and 8~15 years in APOE alleles non-carriers. The risk of developing AD tended to be higher among APOE allele carriers than in non-carriers, and the cumulative risk was higher in females than in males. Eight studies reported health behavior changes due to the APOE genetic test results. One study reported that APOE disclosure group tended to drink less, be more physically active, and have better diets. Three studies reported behavioral changes in medication or vitamin use, diet, and exercise, with one study showing no significant differences between groups in lifestyle changes. Another study reported that dietary supplement use was increased among APOE carriers (OR = 4.75, 95% CI 2.23~10.1). A study of insurance coverage behavior found that APOE carriers were more likely to have health insurance and long-term care insurance.

Cost-effectiveness One study analyzed the cost-effectiveness of the APOE genetic testing. APOE genetic test combined with donepezil treatment was more expensive but also more effective than standard care; this means that a decision-maker would pay CAD$38,016 for every QALY gain with a 55% probability of cost-effectiveness at a typical cut-off of CAD$50,000. Therefore, it is insufficient to recommend APOE genetic testing and may vary depending on the prevalence of APOE gene and the cost of Alzheimer's disease treatment.

Conclusion and Suggestions The subcommittee concluded that APOE genetic testing was safe because no direct complications related to the test were reported. Although there were potential psychological risks associated with genetic test results, they were not considered significant. Although the diagnostic and predictive accuracy was not sufficiently high to be used as a stand-alone test, APOE gene carriers had a higher association with AD, and the association tended to be higher in both alleles carriers (ε4). Only one economic evaluation study was selected, and the cost-effectiveness of APOE genetic testing was uncertain. Therefore, the APOE genetic testing may be useful as an aid to diagnosis or prediction in patients with cognitive impairment or suspected AD. However, it was suggested that healthcare providers should provide sufficient explanations and information about the genetic test results, as they could influence health behaviors, such as diet and exercise, as well as increase the use of dietary supplements and purchase of long-term care insurance.

The 3rd Health Technology Reassessment Committee in 2024 (March 8, 2024) reviewed findings based on the results of Subcommittee review. Based on the evidence for clinical safety, effectiveness, and other assessment criteria, the Committee determined that APOE genetic testing for patients with cognitive impairment or suspected Alzheimer’s disease is “conditionally recommended”, considering that it could provide additional information to aid in the diagnosis or prediction of Alzheimer’s disease in Korean clinical settings.

Keywords Alzheimer’s disease, Cognitive impairment, Apolipoprotein E genotyping, Susceptibility genes