인슐린양 성장인자 결합단백질 3

Abstract

평가배경 인슐린양 성장인자결합단백질 3 (Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 3, IGFBP-3) 검사는 성장호르몬결핍증의 진단과 치료경과 관찰을 위한 검사로, 신의료기술평가제도 도입 이전에 급여 등재되어 사용되었다. 관련 임상진료지침 검토를 통해 재평가 주제로 발굴되었으며, 다양한 대체 의료기술이 존재하는 현시점에서 비교기술 대비 동 기술의 효과성에 대한 근거를 확인하고자 2023년 제6차 의료기술재평가위원회(2023. 6. 2.)에서 재평가 계획서 및 소위원회 구성안에 대해 심의를 받아 재평가를 수행하였다. 본 평가의 목적은 성장호르몬결핍증 (의심)환자에서 인슐린양 성장인자결합단백질 3의 임상적 안전성 및 효과성 등에 대한 의과학적 근거평가를 통해 보건의료자원의 효율적 사용을 위한 정책적 의사결정을 지원하고자 하였다.

평가방법 성장호르몬결핍증 (의심)환자에서 인슐린양 성장인자결합단백질 3 검사에 대한 안전성 및 효과성 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “인슐린양 성장인자결합단백질 3 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 소아청소년과(소아내분비대사) 2인, 내분비내과 1인, 진단검사의학과 1인, 근거기반의학과 1인의 전문가 6인으로 구성하였다. 평가의 핵심질문은 “인슐린양 성장인자결합단백질 3은 성장호르몬결핍증 (의심)환자에서 성장호르몬결핍증 진단 보조 및 치료경과 관찰에 임상적으로 안전하고 효과적인가?”이었고, 안전성은 검사 관련 합병증과 위음성으로 인한 치료지연 및 위양성으로 인한 과잉진단을 지표로 설정하였고, 효과성은 진단정확성과 치료경과 관찰(성장호르몬 치료효과 평가, 부작용 모니터링)을 지표로 평가하였다. 체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌 선정과정은 문헌선택 및 배제기준에 따라 2명의 평가자가 독립적으로 수행하고, 의견의 불일치가 있는 경우에는 평가자 간 합의 및 소위원회 회의를 통해 최종 논문을 결정하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)를 사용하여 2명의 평가자가 독립적으로 평가하였으며, 의견이 불일치한 경우 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다. 사전에 정한 자료추출 서식을 활용해 자료를 추출하여 진단정확성을 표로 제시하고, 양적 분석이 가능한 경우 메타분석을 하였다.

평가결과 본 평가에 최종 선택된 연구는 진단법평가연구 34편으로, 경제성을 보고하는 문헌은 없었다. 대상자는 대부분의 문헌에서 저신장을 주호소로 내원한 소아 및 청소년이었고, 중재검사는 IGFBP-3 단독검사와 더불어 IGFBP-3 와 Insulin-Like Growth Factor I (IGF-I)의 병용검사(IGFBP-3 및/또는 IGF-I, IGF-I/IGFBP-3 ratio 등)를 하였다. 비뚤림위험 평가결과 환자선택 영역에서 ‘불확실’이 64.7%, ‘높음’이 11.8%였고, 중재검사 영역에서 ‘높음’이 32.4%였다.

안전성 검사 관련 합병증이나 위음성으로 인한 치료지연, 위양성으로 인한 과잉진단을 보고한 문헌은 없었다. 혈액을 채취하여 체외에서 이루어지는 검사로 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않고, 성장호르몬결핍증 진단의 보조검사인 점을 고려했을 때 동 검사로 인한 치료지연이나 과잉진단이 발생할 우려는 낮아 안전한 기술로 판단하였다.

효과성 임상적 효과성은 성장호르몬결핍증을 진단하는 진단정확성과 치료경과 관찰로 평가하였다. 치료경과 관찰은 성장호르몬 치료의 효과를 평가하거나 부작용을 모니터링하는 경우로 정의하였으나, 이를 보고한 문헌은 없었다. 진단정확성은 소아와 성인을 구분하여 분석하였다. 소아에서 성장호르몬결핍증 진단정확성을 제시한 33편 중 동일한 임계값(-2 표준편차(standard deviation, SD))에서의 진단정확성을 제시하여 합성가능한 문헌을 메타분석하였다. 분석결과 IGFBP-3 단독검사(22편)의 진단정확성은 통합 민감도 0.49 (95% 신뢰구간(confidence interval, CI) 0.37-0.61), 통합 특이도 0.89 (95% CI 0.84-0.93), 통합 곡선하면적(area under the curve, AUC) 0.82 (95% CI 0.79-0.85)였고, IGFBP-3와 IGF-Ⅰ병용검사(5편)는 통합 민감도 0.47 (95% CI 0.12-0.85), 통합 특이도 0.90 (95% CI 0.80-0.96), 통합 AUC 0.88 (95% CI 0.85-0.91)이었다. 비교검사인 IGF-Ⅰ단독검사(17편)의 진단정확성은 통합 민감도 0.60 (95% CI 0.47-0.73), 통합 특이도 0.82 (95% CI 0.73-0.89), 통합 AUC 0.79 (95% CI 0.76-0.83)였다. 성인에서 성장호르몬결핍증을 진단한 문헌은 소아에서의 진단정확성도 제시한 1편을 포함하여 총 2편이었다. 공통적으로 제시한 임계값 –2 SD에 대해 메타분석한 결과 IGFBP-3 단독검사의 진단정확성은 통합 민감도 0.59 (95% CI 0.41-0.74), 통합 특이도 0.96 (95% CI 0.91-0.99), 통합 AUC 0.96이었고, IGF-Ⅰ단독검사의 진단정확성은 통합 민감도 0.80 (95% CI 0.69-0.88), 통합 특이도 0.99 (95% CI 0.96-1.00), 통합 AUC 0.96이었다.

결론 및 제언 체계적 문헌고찰 결과 인슐린양 성장인자결합단백질 3 검사는 혈액을 이용한 체외 검사로 안전성은 문제가 없다고 판단하였다. 소아에서는 IGFBP-3 검사의 민감도가 낮아 성장호르몬결핍증 진단을 위해 사용하는 것은 적절하지 않지만 특이도가 높아 성장 평가의 방법과 종료 시점을 설정하거나 성장호르몬 자극검사 시행 여부 결정에 추가적인 정보를 제공할 수 있는 검사라고 판단하였다. 성장호르몬결핍증 치료 모니터링 목적으로 IGFBP-3 검사를 사용하는 것에 대한 문헌적 근거가 부족하여 유용성을 판단하기 어렵다고 제시하였다. 성인에서는 성장호르몬결핍증 진단 보조 및 치료 모니터링 목적으로 IGFBP-3 검사를 사용하는 것에 대한 근거가 부족하여 유용성을 판단하기 어렵다고 제시하였다. 2024년 제3차 의료기술재평가위원회(2024. 3. 8.)에서는 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “인슐린양 성장인자결합단백질 3”에 대해 다음과 같이 심의하였다. 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 성장호르몬결핍증 (의심)환자를 대상으로 성장호르몬 자극검사 시행 여부를 결정하거나 치료 및 추적관찰 종료 시점을 결정하는데 유용하게 사용될 수 있어 인슐린양 성장인자결합단백질 3을 ‘조건부 권고함’으로 심의하였다.

주요어 성장호르몬결핍증, 저신장증, 인슐린양 성장인자결합단백질 3, 인슐린양 성장인자Ⅰ

Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3

Background The insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3) test is used to diagnose and monitor growth hormone deficiency. It was on coverage before introducing the New Medical Technology Assessment System and was identified as a topic for reassessment through a review of relevant clinical guidelines. The reassessment and subcommittee organization plans were discussed at the 6th Medical Technology Reassessment Committee in 2023 (June 2, 2023) to evaluate the evidence to confirm the effectiveness of the test compared to other available alternative medical technologies. This assessment evaluates the evidence related to the clinical safety and effectiveness of IGFBP-3 testing in patients with suspected growth hormone deficiency to support policy decisions for the efficient use of healthcare resources.

Methods A systematic review evaluated the safety and effectiveness of IGFBP-3 testing in patients with (suspected) growth hormone deficiency. Based on the assessment's objectives, the Subcommittee on IGFBP-3 (the “subcommittee”) discussed and finalized all methodologies. The subcommittee comprised six experts: two from pediatrics (pediatric endocrinology and metabolism), one from endocrinology, one from diagnostic laboratory medicine, and one from evidence-based medicine. The key question posed during the assessment was: “Is the IGFBP-3 test clinically safe and effective in diagnosing growth hormone deficiency and monitoring treatment in patients with (suspected) growth hormone deficiency?” Safety was measured based on test-related complications, delays in treatment due to false negatives, and overdiagnosis due to false positives; effectiveness was measured based on diagnostic accuracy and treatment monitoring (assessment of growth hormone treatment effectiveness and monitoring of adverse events). This systematic review was conducted using three international and three domestic databases based on the key questions, and the literature selection process was conducted independently by two assessors according to the inclusion and exclusion criteria. In the event of disagreement, the final articles were selected by consensus among the assessors and subcommittee meetings. The risk of bias in the literature was assessed using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2, performed independently by two assessors. In the event of disagreement, consensus was reached through an inter-assessor agreement. Data were extracted using a predetermined format to present diagnostic accuracy in tables, and meta-analysis was performed when quantitative analysis could be performed.

Results A total of 34 studies were selected for this assessment, and none reported on cost-effectiveness. In most literature, children and adolescents presented with short stature as the primary complaint, and interventions included IGFBP-3 alone or combined IGFBP-3 and insulin-like growth factor I (IGF-I), such as IGFBP-3 and/or IGF-I, and IGF-I/IGFBP-3 ratio. The risk of bias assessment was 64.7% “uncertain” and 11.8% “high” for patient selection, and 32.4% “high” for intervention testing.

Safety No studies reported test-related complications, delays in treatment due to false negatives, or overdiagnosis due to false positives. As the test is performed outside the body by drawing blood, it does not directly harm the patient. It is an adjunctive test for diagnosing growth hormone deficiency; thus, it is considered a safe technology with a low risk of treatment delays or overdiagnosis.

Effectiveness Clinical effectiveness was assessed based on accuracy in diagnosing growth hormone deficiency and treatment outcomes. Observation of treatment outcomes was defined as assessing the effectiveness of growth hormone treatment or monitoring adverse events; however, no studies reported this variable. Diagnostic accuracy was analyzed separately for children and adults. A meta-analysis of 33 studies that reported the diagnostic accuracy of growth hormone deficiency in children at the same threshold (-2 standard deviation (SD)) was performed to synthesize the literature. The diagnostic accuracy of IGFBP-3 alone (22 studies) was 0.49 (95% confidence interval (CI) 0.37–0.61), with an overall sensitivity of 0.89 (95% CI 0.84–0.93), an overall specificity of 0.82 (95% CI 0.79–0.85), and an overall area under the receiver operating characteristic curve (AUC) of 0.82 (95% CI 0.79–0.85). Combined IGFBP-3 and IGF-I (n = 5) had an overall sensitivity of 0.47 (95% CI 0.12–0.85), overall specificity of 0.90 (95% CI 0.80–0.96), and overall AUC of 0.88 (95% CI 0.85–0.91). The diagnostic accuracy of the comparator IGF-I standalone test (17 studies) was 0.60 (95% CI 0.47–0.73) with an overall sensitivity of 0.82 (95% CI 0.73–0.89), overall specificity of 0.79 (95% CI 0.76–0.83), and overall AUC of 0.79 (95% CI 0.76-0.83). Two studies diagnosed growth hormone deficiency in adults, including one that assessed diagnostic accuracy in children. In the meta-analysis for a common cut-off value of -2 SD, the diagnostic accuracy of IGFBP-3 alone was 0.59 (95% CI 0.41–0.74) with an overall sensitivity of 0.96 (95% CI 0.91–0.99) and an overall AUC of 0.96, while the diagnostic accuracy of IGF-I alone was 0.80 (95% CI 0.69–0.88) with an overall sensitivity of 0.99 (95% CI 0.96–1.00) and overall AUC of 0.96.

Conclusion and Suggestions This systematic review concluded that the in vitro IGFBP-3 performed on blood samples poses no safety concerns. In children, IGFBP-3 testing is not appropriate for use in diagnosing growth hormone deficiency due to its low sensitivity. However, its high specificity may provide additional information in determining how and when to end growth assessment or whether to perform growth hormone stimulation testing. The use of IGFBP-3 testing to monitor treatment for growth hormone deficiency was not well supported in the literature, making it difficult to determine its usefulness. In adults, using IGFBP-3 testing as an adjunct to diagnosing growth hormone deficiency and for treatment monitoring was not well supported, suggesting that it was difficult to determine its usefulness. In 2024, the 3rd Medical Technology Reassessment Committee (March 8, 2024) deliberated on “IGFBP-3” as follows in accordance with Article 4, paragraph 10 of the Guidelines for the Management of Medical Technology Reassessment Project: The Medical Technology Reassessment Committee considered IGFBP-3 to be “conditionally recommended” based on the evidence of clinical safety and effectiveness and other evaluation criteria. It concluded that IGFBP-3 could be used in Korean clinical practice to determine whether to perform growth hormone stimulation testing in patients with (suspected) growth hormone deficiency or to determine when to terminate treatment and follow-up.

Keywords Growth hormone deficiency, Short stature, IGFBP-3, Insulin-like growth factor I Growth hormone deficiency, GHD; Short stature; Insulin-like growth factor binding protein 3, IGFBP-3; Insulin-like growth factor I, IGF-I