KL-6 정량검사[정밀면역검사]

Abstract

평가배경 KL-6 정량검사[정밀면역검사]는 ‘특발성간질성폐렴’ 및 ‘결체조직질환 연관 간질성폐질환’ 의심 환자를 대상으로 혈청 또는 혈장의 Krebs von den Lungen-6 (KL-6) 농도를 정밀면역법으로 정량 측정하여 특발성간질성폐렴 및 결체조직질환 연관 간질성폐질환을 진단하는 데 보조적으로 사용하는 검사이다.동 검사는 2018년 신의료기술평가를 거쳐 2020년 7월부터 선별급여 90% 항목으로 신설되어 현재까지 유지되고 있다. 해당 의료기술은 선별급여 항목의 적합성 평가주기를 고려하여 내부모니터링으로 발굴된 주제로 2024년 제12차 의료기술재평가위원회(2024.12.12.)에서 평가계획서를 심의받아 재평가를 수행하였다.

평가목적 본 평가의 목적은 KL-6 정량검사[정밀면역검사]를 특발성간질성폐렴 및 결체조직질환 연관 간질성폐질환 진단 시 보조적으로 사용하는 것이 임상적으로 안전하고, 효과적인지에 대한 근거를 제공하고 동 의료기술 사용에 대한 의료기술재평가 권고등급을 결정하기 위함이다.

평가방법 본 평가는 KL-6 정량검사[정밀면역검사]가 ‘특발성간질성폐렴’ 및 ‘결체조직질환 연관 간질성폐질환’을 진단하는 데 임상적으로 안전하고 효과적인지 확인하기 위하여 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “KL-6 정량검사[정밀면역검사] 소위원회(이하, 소위원회)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 호흡기내과 2인, 진단검사의학과 1인, 류마티스내과 1인, 영상의학과 1인, 근거기반의학 1인의 총 6인으로 구성하였다. 문헌검색은 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 수행하고, 문헌선정은 선택배제 기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)를 사용하여 평가하였고, 자료추출은 미리 정해놓은 자료추출 양식을 활용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였다. 의견 불일치가 있을 경우 제3자와 논의하여 합의하였다. 본 평가는 소위원회의 검토의견을 고려하여 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 권고등급을 제시하였다.

평가결과 체계적 문헌고찰 결과, 핵심질문을 충족하는 총 65편의 문헌이 선정되었다. 대상환자별로는 특발성간질성폐렴 환자 대상 13편, 결체조직질환 연관 간질성폐질환 대상 52편이었다. QUADAS-2 도구를 활용하여 포함된 진단정확성 연구의 비뚤림위험을 평가한 결과, 모든 영역에서 비뚤림 위험이 전반적으로 높거나 불확실한 경우가 상당수 확인되었다.

안전성 KL-6 정량검사[정밀면역검사]의 수행에 따른 검사 관련 이상반응 및 위해를 보고한 문헌은 없었다. 해당 검사는 혈액을 채취하여 체외에서 이루어지는 검사로 검체 채취 등의 과정에서 인체에 직접적인 위해를 가하지 않으므로 소위원회에서는 안전성의 문제가 없을 것으로 판단하였다.

효과성 임상적 효과성은 진단정확성, 참조검사와의 상관성, 의료결과에의 영향을 확인하고자 하였으며, 이 중 의료결과에의 영향을 보고한 연구는 확인되지 않았다. 따라서 본 평가결과에서는 진단정확성과 임상증상과의 상관성을 분석한 결과를 중심으로 제시하였다. 또한, KL-6 정량검사[정밀면역검사]의 효과성은 목표질환에 따라 ‘특발성간질성폐렴’ 및 ‘결체조직질환 연관 간질성폐질환’을 구분하여 평가하였다.

특발성간질성폐렴 특발성간질성폐렴 환자 대상 KL-6 정량검사[정밀면역검사]의 진단정확도를 보고한 연구는 총 7편이었다. 메타분석(6편) 결과, 통합민감도 0.78 (95% Confidence Interval (CI) 0.73, 0.82), 통합특이도 0.80 (95% CI 0.71, 0.87)이었다. 단, 포함된 연구 간의 이질성이 존재하므로 결과 해석 시 주의가 필요하다. 본 체계적 문헌고찰에 포함된 대부분 연구들은 진단검사 연구 구조상 2상(특정 검사결과를 가진 환자들은 다른 검사결과를 가진 환자들보다 대상질환을 더 가지고 있는가?)에 해당하는 연구들이었다. 이로 인해 진단검사의 민감도와 특이도가 상대적으로 높게 추정될 가능성이 있으며, 일반 임상현장에서의 실제 적용 성능을 충분히 반영하지 못할 수 있다. 또한 대상환자의 특성, 검사방법, 임계값, 비교기준(참고표준검사)의 이질성도 존재하여 통합 추정치에 일정 수준의 불확실성이 동반될 수 있다. 선택문헌 중 진단검사의 임상연구 구조상 3상(대상 질환이 의심되는 환자에게 검사를 시행했을 때 검사결과의 정도는 대상 질환을 가진 경우와 아닌 경우를 구별할 수 있는가?)에 해당하는 연구는 1편(d’Alessandro et al., 2024)이었으며, d’Alessandro 등(2024) 연구에서는 임계값 462.4 U/mL을 기준으로 민감도 0.67, 특이도 0.76으로 보고되었다. 임상증상과의 상관성은 고해상도전산화단층촬영(high-resolution computed tomography, HRCT) 및 폐기능검사(pulmonary function test, PFT)와 상관성을 검토하였다. 첫째, KL-6 정량검사와 HRCT 섬유화점수 간 상관성을 보고한 연구는 5편이었으며, 이 중 4편에서 KL-6 수치와 HRCT 섬유화점수 간 유의한 양의 상관관계가 확인되었다. 보고된 상관계수의 범위는 0.23에서 0.69 사이였다. 둘째, KL-6 정량검사와 일산화탄소확산능(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO) 간의 상관성은 7편의 연구에서 보고하였다. 상관계수는 –0.263에서 –0.657로 음의 상관관계를 나타내었고 6편에서 유의한 결과를 보고하였다. 보고된 상관계수는 –0.263에서 –0.657 사이의 음의 상관관계를 나타냈다. 또한, KL-6 정량검사와 노력성폐활량(forced vital capacity, FVC) 간의 상관성은 5편의 연구에서 보고되었으며, 이 중 4편에서 유의한 음의 상관관계가 확인되었다. 보고된 상관계수는 –0.235에서 –0.586 범위로 확인되었다.

결체조직질환 연관 간질성폐질환 결체조직질환 연관 간질성폐질환 대상 KL-6 정량검사[정밀면역검사]의 진단정확성을 보고한 연구는 총 35편이었다. 이 중 메타분석이 가능한 27개 연구 통합 결과, 통합민감도는 0.76 (95% CI 0.70, 0.81), 통합특이도는 0.84 (95% CI 0.78, 0.88), Area Under the Curve (AUC) 0.87 (95% CI 0.79, 0.88)이었다. 포함된 연구 간의 이질성이 존재하므로 결과 해석 시 주의가 필요하다. 결체조직질환 연관 간질성폐질환 대상 연구에서도 진단정확성을 보고한 35개 연구 중 진단검사의 임상연구 구조상 3상 연구에 해당하는 연구를 검토한 결과, 1편(Alvarez Troncoso et al., 2024)이 확인되었다. Alvarez Troncoso 등(2024) 연구에서는 임계값 500 U/mL을 기준으로 민감도 0.73, 특이도 0.86으로 보고하였다. 임상증상과의 상관성 중 첫째, 결체조직질환 연관 간질성폐질환 환자를 대상으로 KL-6 정량검사와 HRCT 섬유화점수 간 상관성을 보고한 연구는 14편이었다. 이 중 1편을 제외한 13편에서 KL-6 수치와 HRCT 섬유화점수 간 유의한 양의 상관관계가 확인되었다. 보고된 상관계수는 중위값 0.63, 사분위수 범위(Interquartile range, IQR) 0.4195에서 0.705 사이로 양의 상관관계를 나타냈다. 임상증상과의 상관성 중 둘째, KL-6 정량검사와 일산화탄소확산능(DLCO) 간의 상관성은 36편의 연구에서 보고하였으며, 보고된 상관계수는 중위값 –0.45, IQR –0.35에서 –0.52 사이로, 2편을 제외하고 대부분의 연구에서 유의한 음의 상관관계가 확인되었다. 또한, KL-6 정량검사와 노력성폐활량(FVC) 간의 상관성은 26편의 연구에서 보고하였으며, 이 중 5편을 제외하고 21편 연구에서 유의한 음의 상관관계가 확인되었다. 보고된 상관계수는 중위값 –0.327, IQR –0.221에서 –0.413 사이로 음의 상관관계를 나타냈다.

결론 및 제언 의료기술재평가 소위원회에서는 현재 문헌적 근거를 바탕으로 다음과 같이 ‘KL-6 정량검사[정밀면역검사]’에 대해 평가결과 및 의견을 제시하였다. KL-6 정량검사[정밀면역검사]의 수행에 따른 검사 관련 이상반응 및 위해를 보고한 문헌은 없었다. 해당 검사는 혈액을 채취하여 체외에서 이루어지는 검사로 검체 채취 등의 과정에서 인체에 직접적인 위해를 가하지 않으므로 소위원회에서는 안전성의 문제가 없을 것으로 판단하였다. 동 검사의 진단정확도는 특발성간질성폐렴에서 민감도 0.76, 특이도 0.80, 결체조직질환 연관 간질성폐질환 환자에서 민감도 0.78, 특이도 0.84 수준으로 중등도의 진단 성능을 나타내는 것으로 확인되었다. 다만, 본 체계적 문헌고찰에 포함된 대부분 연구들은 진단검사 연구 구조 2상에 해당하는 연구들이었다. 이로 인해 진단검사의 민감도와 특이도가 상대적으로 높게 추정될 가능성이 있으며, 일반 임상현장에서의 실제 적용 성능을 충분히 반영하지 못할 수 있다. 또한 대상환자의 특성, 검사방법, 임계값, 비교기준(참고표준검사)의 이질성도 존재하여 통합 추정치에 일정 수준의 불확실성이 동반될 수 있다. 이에 결과 해석 시 주의가 필요하다. 또한, 동 검사는 혈액 검사로서 폐 질환의 구조적 손상을 반영하는 고해상도흉부단층촬영(HRCT) 소견 및 기능적 손상을 반영하는 폐기능검사의 지표(DLCO, FVC)와 유의한 상관관계를 보고하였다. 소위원회에서는 해당 질환의 특성 상 진단이 어렵고, 희귀질환에 포함되는 점, 그리고 동 검사가 간단한 혈액검사로 기존 행위(HRCT, PFT)에 보완적으로 사용됨에 따라 정량적으로 간질성폐질환의 진단에 도움이 될 수 있는 점을 고려하여 동 검사의 진단정확도는 해당 질환의 진단 시 보조 검사로 활용하기에 수용 가능한 수준이라고 판단하였다. 이에 소위원회에서는 KL-6 정량검사[정밀면역검사]는 특발성간질성폐렴 및 결체조직질환 연관 간질성폐질환의 의심 환자를 대상으로 혈청 또는 혈장의 KL-6 농도를 정밀면역법으로 정량 측정하여 특발성갈질성폐렴 및 결체조직질환 연관 간질성폐질환을 진단 시 보조검사로서 임상에서 활용 가능하다고 판단하였다. 아울러, 소위원회에서는 KL-6 검사의 실제 임상적 유용성을 보다 명확히 평가하기 위해서는 대표성 있는 임상환자군을 대상으로 다기관 기반의 진단검사 3상 연구가 필요하다고 제언하였다. 또한, KL-6 수치와 임상증상 간 상관성이 보고됨에 따라, 향후 동 검사의 질병 모니터링 검사로서의 활용 가능성을 평가하는 추가 연구도 필요하다고 제언하였다. 2025년 제7차 의료기술재평가위원회(2025.7.11.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 ‘KL-6 정량검사[정밀면역검사]’에 대해 다음과 같이 심의하였다. 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 특발성간질성폐렴 및 결체조직질환 연관 간질성폐질환 의심 환자를 대상으로 혈청 또는 혈장의 KL-6 농도를 정밀면역법으로 정량 측정하여 특발성간질성폐렴 및 결체조직질환 연관 간질성폐질환을 진단하는 데 보조적으로 도움을 줄 수 있는 검사로서 KL-6 정량검사[정밀면역검사]를 ‘약하게 권고함’으로 심의하였다.

Background KL-6 quantitative test [immunoassay] is an immunoassay that measures the concentration of Krebs von den Lungen-6 (KL-6) in serum or plasma and is used as an adjunct test in the diagnosis of idiopathic interstitial pneumonia and connective tissue disease–associated interstitial lung disease in suspected patients. After a new health technology assessment in 2018, the test has been listed for selective reimbursement at a 90% copayment rate since July 2020. It was identified through internal monitoring in accordance with the reassessment cycle for selective benefit items. A reevaluation was conducted following the approval of the reassessment plan and subcommittee composition at the 12th 2024 Health Technology Reassessment Committee meeting on December 12, 2024 Objective The objectives of this assessment were to determine whether the use of KL-6 quantitative test [immunoassay] as an adjunct in the diagnosis of idiopathic interstitial pneumonia and connective tissue disease–associated interstitial lung disease is clinically safe and effective and to determine the strength of recommendation for using this technology. Method A systematic literature review was conducted to evaluate the clinical safety and effectiveness of KL-6 quantitative test [immunoassay] as an adjunct diagnostic test for idiopathic interstitial pneumonia and connective tissue disease–associated interstitial lung disease. All assessment methods were determined through discussion within the KL-6 quantitative test [immunoassay] Subcommittee (hereafter referred to as “the Subcommittee”). The Subcommittee was composed of six members, including two pulmonologists, one laboratory medicine specialist, one rheumatologist, one radiologist, and one evidence-based medicine expert. Literature searches were performed in three international and three Korean databases. Studies were selected independently by two reviewers, using predefined inclusion and exclusion criteria. The risk of bias in diagnostic accuracy studies was assessed using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (QUADAS)-2 tool. Data were extracted independently by two reviewers, using a predefined form. Disagreements were resolved through discussion with a third reviewer. The final strength of recommendation was determined by the Health Technology Reassessment Committee based on the Subcommittee’s review. Results A total of 65 studies met the key questions and were included in the review. By study population, 13 studies examined patients with idiopathic interstitial pneumonia and 52 involved patients with connective tissue disease–associated interstitial lung disease. Risk-of-bias assessment using QUADAS-2 indicated that many studies showed high or unclear bias risk across multiple domains. Safety No studies reported test-related adverse events or harms associated with KL-6 quantitative test [immunoassay]. As the test measures KL-6 concentrations in serum or plasma from routinely collected blood and is performed ex vivo without direct physiological impact, the Subcommittee determined that there was no safety concern associated with its use. Effectiveness Clinical effectiveness was evaluated by examining diagnostic accuracy, correlation with reference tests, and impact on medical outcomes; however, none of the studies reported data on the latter. Therefore, the results presented herein are primarily based on diagnostic accuracy and correlations with clinical symptoms. The effectiveness of KL-6 quantitative test [immunoassay] was assessed separately for idiopathic interstitial pneumonia and connective tissue disease–associated interstitial lung disease. Idiopathic interstitial pneumonia Seven studies reported diagnostic accuracy outcomes for KL-6 quantitative test [immunoassay]. A meta-analysis of six of these studies revealed a pooled sensitivity of 0.78 (95% confidence interval [CI 0.73–0.82]) and a pooled specificity of 0.80 (95% CI 0.71–0.87). However, due to heterogeneity across the studies, these results should be interpreted with caution. Most included studies were phase II diagnostic accuracy studies, which evaluate whether patients with certain test results are more likely to have the target disease than those with different results. Such designs can overestimate diagnostic sensitivity and specificity and may not fully reflect performance in real-world clinical settings. Heterogeneity in patient characteristics, assay methods, cutoff values, and reference standards may contribute additional uncertainty to pooled estimates. Among the selected studies, only one had a phase III diagnostic accuracy design (d’Alessandro et al., 2024), which evaluates whether a test can distinguish between individuals with and without the target disease when performed in suspected patients. In the study by d’Alessandro et al. (2024), the reported sensitivity was 0.67 and specificity was 0.76 when using a cutoff value of 462.4 U/mL. Correlations with clinical findings were evaluated using high-resolution computed tomography (HRCT) and pulmonary function tests (PFTs). Five studies reported a correlation between KL-6 quantitative test results and HRCT fibrosis scores, and four of these studies demonstrated a significant positive correlation. Reported correlation coefficients ranged from 0.23 to 0.69. Seven studies reported a negative correlation between KL-6 quantitative test results and diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO), with correlation coefficients ranging from -0.263 to -0.657, and six of these studies reported significant results. In addition, correlations between KL-6 quantitative test results and forced vital capacity (FVC) were reported in five studies, four of which demonstrated significant negative correlations. Reported correlation coefficients ranged from -0.235 to -0.586. Connective tissue disease–associated interstitial lung disease Thirty-five studies reported on the diagnostic accuracy of KL-6 quantitative test [immunoassay] in patients with connective tissue disease–associated interstitial lung disease. Among these, 27 studies were eligible for meta-analysis, which yielded a pooled sensitivity of 0.76 (95% CI 0.70–0.81) and a pooled specificity of 0.84 (95% CI 0.78–0.88), with an area under the curve of 0.87 (95% CI 0.79–0.88). As heterogeneity was present across the included studies, caution is required when interpreting these results. Among the 35 studies reporting diagnostic accuracy, one study met the criteria for a phase III diagnostic accuracy design (Alvarez Troncoso et al., 2024). In this study, the sensitivity and specificity were 0.73 and 0.86, respectively, based on a threshold of 500 U/mL. Regarding correlations with clinical findings, 14 studies assessed the correlation between KL-6 quantitative test results and HRCT fibrosis scores in patients with connective tissue disease–associated interstitial lung disease. Thirteen of these studies demonstrated a significant positive correlation. The median correlation coefficient was 0.63, with an interquartile range (IQR) of 0.4195–0.705. Thirty-six studies assessed the correlation between KL-6 quantitative test results and DLCO. The median correlation coefficient was –0.45, with an IQR of –0.35 to –0.52, and a significant negative correlation was observed in all but two studies. The correlation between KL-6 quantitative test results and FVC was evaluated in 26 studies; 21 demonstrated a significant negative correlation. The median correlation coefficient was -0.327, with an IQR of -0.221 to -0.413. Conclusion and Recommendation Based on current literature evidence, the Health Technology Reassessment Committee presented the following results and suggestions for KL-6 quantitative testing [immunoassay]. No studies reported test-related adverse events or harms associated with KL-6 quantitative test [immunoassay].