CD4 림프구 활성 [생물학적 발광 측정법]

Abstract

평가배경

CD4 림프구 활성 검사[생물학적 발광 측정법]는 장기이식 환자의 혈액에서 CD4+ T세포가 생성하는 아데노신삼인산(adenosine triphosphate, ATP) 양을 측정하여 환자의 면역기능과 면역억제 효과를 모니터링하는 체외진단검사이다. 장기이식 후에는 대개 급성 또는 만성 거부반응이 나타날 수 있으며, 이를 예방하기 위한 면역억제 치료는 감염 위험을 증가시킬 수 있다. CD4 림프구 활성 검사는 2011년 신의료기술평가위원회(2011.5.27.)를 통해 간이식 및 신장이식 환자를 대상으로 안전성과 유효성이 있는 기술로 인정되었으며, 이후 보건복지부 고시(제2012-169호, 2012.12.21.)에 따라 비급여 기술로 등재되었다.

CD4 림프구 활성 검사는 국내에서 검사 시약의 허가가 철회되면서 임상 현장에서의 사용이 어려워졌으며, 내부모니터링을 통해 재평가의 필요성이 제기되어 우선순위 심의를 거쳐 재평가 대상으로 선정되었다. 동 검사의 활용이 제한된 상황을 고려하여 해당 기술의 효과성에 대한 최신 근거를 확인하고자, 2024년 제6차 의료기술재평가위원회(2024.6.14.)에서 평가계획서 및 소위원회 구성안을 심의한 후 재평가를 수행하였다.

평가목적

본 평가는 CD4 림프구 활성[생물학적 발광 측정법]이 장기이식 환자에서 감염 및 이식 거부반응 위험을 모니터링하는 데 있어 안전하고 효과적인지를 평가하고, 동 기술 사용에 대한 의료기술재평가 권고등급을 결정하기 위함이다.

평가방법

CD4 림프구 활성 검사[생물학적 발광 측정법]의 안전성과 효과성을 평가하기 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 평가방법은 평가목적을 고려하여 "CD4 림프구 활성[생물학적 발광 측정법] 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)"의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 간담췌외과 1인, 이식혈관외과 1인, 신장내과 1인, 소화기내과 1인, 진단검사의학과 1인, 근거기반의학과 1인으로 구성된 총 6인으로 구성하였다.

본 평가의 대상자는 신장이식 또는 간이식 환자이며, 참고표준검사는 조직생검 및 Polymerase Chain Reaction(PCR) 검사 등을, 비교검사는 CD4 림프구 활성 검사를 사용하지 않는 면역억제요법으로 정의하였다. 결과변수로는 안전성과 효과성을 확인하였으며, 안전성은 검사로 인한 위해 사례를 지표로 평가하였고 효과성은 면역억제 치료결과에 미치는 영향, 임상사건 발생과의 연관성, 진단정확도(예측력)을 기준으로 평가하였다.

연구문헌은 핵심질문을 바탕으로 국외 3개(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews - Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 3개(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS)) 데이터베이스에서 검색하였으며(최종검색일: 2024. 10. 7.), 검색 범위는 2010년부터 현재까지로 설정하였다.

최종 선택된 연구의 비뚤림위험 평가는 연구유형에 따라 무작위배정 임상시험(Randomized Controlled Trial, RCT) 연구에는 Cochrane의 Risk of Bias (RoB)를, 비무작위 연구(Nonrandomized Studies, NRS)에는 risk of bias assessment for nonrandomized studies (RoBANS Ver.2)를, 진단법평가 연구에는 Quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)를 사용하였다. 사전에 정한 자료추출 서식을 활용하여 자료를 수집하였으며, 자료분석은 양적 분석이 어려워 질적 검토 검토를 수행하였다. 모든 과정은 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였고 의견 불일치가 있는 경우 논의를 통해 합의하였다. 체계적 문헌고찰을 통해 확인된 주요 결과는 GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) 방법론을 이용하여 근거수준을 평가하였으며, 본 평가는 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 의료기술재평가 권고등급을 결정하였다.

평가결과

체계적 문헌고찰 결과, 총 24편의 연구(대상자 수 3,781명, 평균연령 범위 7개월~57.6세)가 선정되었으며 연구유형은 치료 예후 평가 연구 2편(RCT 및 NRS 각 1편), 임상사건과의 연관성 연구 5편, 진단법평가 연구 18편이었다.

안전성

CD4 림프구 활성 검사로 인한 직·간접적 위해가 보고된 연구는 없었다.

효과성

치료결과에의 영향은 2편(RCT 및 NRS 각 1편)에서 보고하였다. Ravaioli 등(2015)에서는 202명을 대상으로 간이식 1년 후 CD4 림프구 활성 검사를 이용하여 면역억제제 용량을 조절한 중재군과 대조군을 비교한 결과, 중재군의 혈중 Tacrolimus 농도가 대조군보다 유의미하게 낮았으며(p<.05), 세균 및 진균성 감염 발생률이 감소하였고(p<.05) 중재군의 생존율이 대조군보다 유의하게 높았다(p<.01). Te 등(2012)에 의하면 간이식 환자 83명 중 Immune Function Test (IFT) 수치가 225 ng/mL 미만인 58명에서 면역억제제를 감량한 후 IFT 수치가 유의미하게 증가하였다(p<.0001). 약물 감량 후 동일 코호트에서 추적 관찰한 결과, 6명(10%)에서 간기능 이상이 확인되었으며, 이식 기능은 대부분 안정적으로 유지되었다.

임상사건 발생과의 연관성을 보고한 문헌 5편 중, 단일군 코호트 연구 2편(총 97명)을 검토한 결과, ATP값이 225 ng/mL 이하인 군(총 53명)에서 감염 환자 비율이 유의하게 증가하였다. ATP 값이 226-524 ng/mL 또는 525 ng/mL 초과인 군과 비교했을 때 감염 환자 비율이 더 높았으며(p=.003, p<.0001), 225 ng/mL 초과인 군과 비교시도 유의한 차이를 보였다(p<.001).

진단정확도를 보고한 연구는 18편이었다. CD4림프구 활성 검사의 감염 진단정확도를 보고한 연구는 총 16편이었으며, 임계값의 범위는 91.5~377ng/dL이었다. 전체 민감도는 0.21~1.00, 전체 특이도는 0.06~1.00, 전체 AUC는 0.34~0.99로 보고되었다.

결론 및 권고결정

소위원회는 재평가 결과에 근거하여 다음과 같이 제언하였다. CD4 림프구 활성 검사는 혈액을 채취하여 체외에서 수행되는 검사로, 환자에게 직접적인 위해를 가할 가능성이 낮아 안전한 검사로 평가하였다. 효과성 측면에서는 CD4 림프구 활성 검사 결과를 기반으로 면역억제제 용량을 조절한 연구 2편(RCT 및 NRS 각 1편)에서 의료결과 개선 효과가 보고되었으나, 근거의 수준이 ‘매우 낮음’으로 평가되어 임상적 유용성을 판단하기에 근거가 불충분하다고 판단하였다. RCT 연구 한 편에서는 혈중 약물(tacrolimus) 농도, 감염 발생률, 1년 생존율 등 일부 지표에서 효과가 있는 것으로 보고되었으나, 중재군과 대조군 간 면역억제제(tacrolimus) 농도 차이가 약 1mg/dL에 불과하여 임상적으로 유의미한 차이로 해석하기 어려웠다. 또한 대조군의 생존율이 78.4%로 매우 낮게 보고되는 등 일반적으로 기대되는 결과에 비해 낮은 수치를 보였으며, 이는 중재군의 치료 효과를 명확히 반영한다고 보기 어려운 측면이 있었다. 또한 해당 연구는 제조사의 지원을 받은 연구로, 무작위 배정과 눈가림 등 연구설계의 비뚤림을 최소화하는 절차가 명확히 제시되지 않아 효과성 여부를 판단하기에는 한계가 있다고 평가하였다. 이식 후 감염 및 거부반응 예측을 위한 진단정확도를 효과성 평가의 근거로 활용하고자 하였으나, 연구마다 검체가 측정된 시점이나 ATP 임계값이 상이하여 유의미한 해석을 도출하기에 어려움이 있었으며, 이에 대한 표준화된 프로토콜 마련이 필요할 것이라는 의견이었다. 아울러, 동 검사는 검사 조건의 제약(환자 및 건강 대조군 검체 모두 필요, 긴 전처리시간 등)으로 임상현장에서 활용도가 낮다는 의견을 제시하였다.

Background “CD4 Lymphocyte Activity Testing [Bioluminescence Assay]” is an in vitro diagnostic technique for monitoring immune function and the effects of immunosuppressive therapy. It assesses adenosine triphosphate (ATP) levels produced by peripheral blood CD4+ T cells in transplant recipients. Acute or chronic rejection may occur post-transplantation, and preventive measures such as immunosuppressive therapy can increase the risk of infection. This technique, assessed as safe and effective for liver and kidney transplant recipients in the New Health Technology Assessment (May 27, 2011), was subsequently listed as a non-reimbursed item (Ministry of Health and Welfare Bulletin [No. 2012-169; December 21, 2012]). Owing to the withdrawal of test reagent approval in Korea, implementing “CD4 Lymphocyte Activity Testing [Bioluminescence Assay]” in clinical settings has become difficult. Internal monitoring found the technique suitable for reassessment, and it was selected for formal reassessment, following a priority review, to examine the current evidence of its effectiveness in clinical practice. The reassessment was conducted following the approval of the reassessment plan and constitution of a Subcommittee by the 6th Health Technology Reassessment Committee on June 14, 2024.

Objective The objective of this reassessment was to evaluate the clinical safety and effectiveness of “CD4 Lymphocyte Activity Testing [Bioluminescence Assay],” a technique for monitoring infection and graft rejection risks in transplant recipients, and to determine the level of recommendation for its continued use.

Method Safety and effectiveness were assessed through a systematic literature review. All assessment methods were deliberated and finalized, in accordance with the objective of the assessment, by the “CD4 Lymphocyte Activity Testing [Bioluminescence Assay] Subcommittee” (hereinafter, the “Subcommittee”). The Subcommittee comprised six members: one hepato-pancreatico-biliary surgeon, one vascular and organ transplant surgeon, one nephrologist, one gastroenterologist, one clinical pathologist, and one evidence-based medicine expert. The target population was liver or kidney transplant recipients. Reference standards included tissue biopsy and polymerase chain reaction (PCR). Comparators were patients undergoing immunosuppressive therapy but without CD4 lymphocyte activity testing. Outcome measures included safety and effectiveness. Safety was assessed based on the reports of technique-related adverse effects. Effectiveness was assessed in terms of the impact on immunosuppressive treatment outcomes, associations with clinical events, and diagnostic accuracy (predictive ability). Three international (Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, and EBM Reviews – Cochrane Central Register of Controlled Trials) and three Korean (KoreaMed, KMbase, and RISS) databases were searched (Search period: 2010–2024; Final search date: October 7, 2024). Risk of bias was evaluated using the following tools: Cochrane Risk of Bias (RoB) for randomized controlled trials (RCTs), Risk of Bias Assessment Tool for Nonrandomized Studies (RoBANS) 2.0 for nonrandomized studies (NRS), and Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2) for diagnostic accuracy studies. Data were extracted using a predefined form, and the results were qualitatively synthesized owing to limitations in quantitative analysis. All processes were independently conducted by two reviewers, and any discrepancies were resolved consensually. The level of evidence was assessed using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) methodology. The Health Technology Reassessment Committee offered the final recommendation after reviewing the findings of the Subcommittee.