싸이모신알파1

Abstract

평가배경

‘비스쿰 알붐(Viscum album)’, ‘이뮤노시아닌(Immunocyanin)’, ‘싸이모신 알파 1(Thymosin α1)’은 암 환자 및 면역기능 저하자를 대상으로 종양 치료, 항암 보조요법, 암 재발 예방, 면역기능 보조요법 등의 목적으로 사용되고 있는 비급여 주사제이다.

‘비급여 상세내역조사’ 자료에 따르면, 해당 약제들은 종양용약 중에서도 진료비 규모가 큰 항목에 속한다.

이들 기술은 ‘건강보험 비급여 관리강화 종합대책’ 수립(’20.12.31.)에 따라, 적정한 의료서비스 제공및 합리적 의료이용을 지원하기 위해 유관기관으로부터 의료기술재평가를 요청받았다. 2024년 제4차 의료기술재평가위원회(2024.4.12.)에서 의료기술재평가 계획서 및 소위원회 구성안을 심의하고, 임상적 안전성과 유효성에 대한 전문적이고 심층적인 검토를 통해 재평가를 수행하였다.

본 평가의 목적은 비스쿰 알붐(Viscum album), 이뮤노시아닌(Immunocyanin) 및 싸이모신 알파 1(Thymosin α1)의 임상적 안전성과 유효성에 대한 객관적인 근거를 도출하고, 해당 기술에 대한 의료기술재평가 권고등급을 제시하는 데 있다. 본 보고서에는 그 중 싸이모신 알파 1의 안전성 및 유효성 평가 내용이 포함되어 있다.

평가방법

싸이모신 알파 1의 안전성 및 유효성을 평가하기 위해 체계적 문헌고찰(Systematic Review)을 수행하였다. 세부 평가 방법 및 결과는 「비스쿰 알붐ㆍ이뮤노시아닌ㆍ싸이모신 알파 1 약물의 안전성 및 유효성 평가 통합 소위원회」(이하 ‘소위원회’)의 검토와 논의를 거쳐 확정하였다.

소위원회는 의료기술재평가위원회에서 심의한 평가계획에 따라 혈액종양내과 2인, 가정의학과 2인, 근거기반의학 전문가 2인으로 구성되어 총 6인이 참여하였다.

싸이모신 알파 1은 국가별로 사용 현황 및 허가 적응증에 차이가 있다. 소위원회는 국내 허가 적응증이 ‘백신 접종 시 보조요법’에 해당하며, 실제 임상에서는 암 환자를 대상으로 종양 치료 보조제로도 빈번히 사용되고 있다는 점을 고려하여, 평가 대상자를 ‘백신 투여 환자’ 및 ‘암 환자’로 설정하였다.

안전성 평가는 심각한 이상반응 및 부작용, 일반적인 이상반응 및 부작용을 주요 지표로 설정하였다. 유효성 평가는 두 가지로 구분하여 진행하였다. 백신 보조요법의 경우 항체반응률과 면역반응을, 항암 관련 유효성은 암 환자에서 싸이모신 알파 1을 추가 투여했을 때의 생존율, 재발률, 질병 진행, 항암 반응률, 삶의 질을 결과 지표로 설정하였다.

해당 약물이 주로 암 환자에게 사용된다는 점을 고려하여, 본 평가는 선택 비뚤림 및 교란 요인 등을 최소화할 수 있는 연구설계인 무작위배정 비교임상시험(Randomized Controlled Trials, RCTs) 연구로 한정하여 문헌을 선정하였다.

문헌 검색은 핵심질문을 기반으로 국외 3개 데이터베이스(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews- Cochrane Central Register of Controlled Trials)와 국내 3개 데이터베이스(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS))에서 수행되었다(최종검색일 2024. 7. 25.).

최종 선정된 연구에 대해서는 ‘비뚤림 위험(Risk of Bias, RoB)’ 평가 도구를 활용하여 평가를 수행하였고, 자료 추출은 사전에 정의한 양식에 따라 시행하였다. 양적 분석이 가능한 경우에는 메타분석을 실시하였다. 모든 과정은 2인의 평가자가 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치 시 합의를 통해 최종 결과를 도출하였다. 본 평가에서 수행한 체계적 문헌고찰 결과는 GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) 방법을 이용하여 근거 수준을 평가하였다.

본 평가는 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회의 심의를 거쳐 의료기술재평가 권고등급이 결정되었다.

평가결과

체계적 문헌고찰 결과 최종 선정된 연구는 무작위배정 비교임상시험(RCT) 총 7편이었다. 이 중 백신 보조요법 관련 연구는 2편(총 206명: 싸이모신 알파 1 중재군 127명, 비교군 79명), 암 환자 대상 연구는 5편(총 1,003명: 싸이모신 알파 1 중재군 641명, 비교군 361명)이 포함되었다.

백신 보조요법 연구는 각각 1989년과 2012년에 발표된 연구로, 연구대상자가 66세 이상의 고령자 및 신장 투석 중인 말기 신부전(end-stage renal disease, ESRD) 환자였다.

암 환자 대상 연구의 연도별 분포는 2000년 이전 1편, 2000~2010년 사이 3편, 2010년 이후 1편(2023년)이었다. 대상자 암종은 간세포암 관련 연구 2편, 비소세포폐암, 전이성 흑색종, 대장암 관련 연구가 각각 1편씩이었다.

비뚤림위험(Risk of Bias) 평가는 각 항목별 기준에 따라 수행하였다. 먼저, 무작위배정 순서 생성과 순서 은폐 방법에 대한 기술이 없는 경우에는 관련 정보의 부족으로 인해 비뚤림위험을 ‘불확실’로 평가하였다. 눈가림 항목의 경우, 생존율이나 무질병 생존율 등 객관적인 지표를 결과로 제시한 연구는 눈가림의 영향을 받지 않는다고 판단하여 비뚤림위험을 ‘낮음’으로 평가하였다. 반면, 삶의 질과 같은 주관적 지표를 활용한 연구는 ‘불확실’로 평가하였다. 불충분한 결과 자료 항목에서는 추적 관찰 손실이 20% 이상 발생한 경우 ‘불확실’로 평가하였다. 선택적 보고에 대해서는 안전성 또는 유효성 지표 중 하나만 보고한 경우 ‘불확실’로 평가하였다. 기타 비뚤림위험 요소와 관련해서는, 연구 수행에 있어 약물을 제조사로부터 제공받았거나 연구비를 지원받은 경우는 비뚤림위험 ‘높음’으로 평가하였다.

안전성

안전성은 백신 보조요법 연구와 암 환자 대상 연구를 구분하지 않고 통합하여 평가하였다. 이상반응은 심각한 이상반응과 일반적인 이상반응으로 나누어 분석하였다.

심각한 이상반응은 총 3편의 연구에서 보고되었으며, 싸이모신 알파 1 중재군의 발생률은 2~50%, 비교군은 11~64%로 나타났다. 그러나 이들 모두 통계적 유의성에 대한 분석 결과는 제시하지 않았다. 사망 및 이상반응으로 인한 투약 중단은 각각 2편의 연구에서 보고되었으며, 사망률은 싸이모신 알파 1군에서 3.3~21.0%, 비교군에서 8.6~45.0% 발생하였다.

일반적인 이상반응은 4편의 연구에서 보고되었다. 이 중 3편에서는 싸이모신 알파 1 중재군의 이상반응 발생률이 3.5~93.0%, 비교군은 9.5~91%로 나타났고, 나머지 1편에서는 중재군 41~66%, 비교군 62%로 치료 관련 이상반응이 보고되었다. 전반적으로 싸이모신 알파 1군이 비교군에 비해 이상반응 발생률이 낮거나 유사한 경향을 보였다.

그 외 Maio 등(2010)에서 독감 유사 증상, 오한, 투여 부위의 국소 부종 및 통증, 피로 등의 발생이 두 군 간 유의한 차이가 없다고 보고하였고, Gish 등(2009)은 투여 부위의 국소 열감과 경증의 근육 손실이 있었으나 대부분 경미하고 일시적인 이상반응으로 나타났다고 보고하였다.

유효성

1. 백신 보조요법 관련 유효성

싸이모신 알파 1의 백신 보조요법 유효성을 평가한 연구는 2편이었다.

Carraro 등(2012)은 싸이모신 알파 1을 3.2 mg 및 6.4 mg 용량으로 백신과 병용 투여한 결과를 보고하였다. 3.2 mg 투여군에서는 초기 시점(21일, 42일)에서 비교군보다 항체 역가가 높았으나, 후기 시점(84일, 168일)에서는 항체 증가율이 비교군보다 낮아지는 경향을 보였다. 6.4 mg 투여군은 모든 시점에서 비교군보가 높은 역가를 보였으나, 두 경우 모두 통계적 유의성은 보고되지 않았다.

Gravenstein 등(1989)은 싸이모신 알파 1 투여 후 6주 시점에서 중재군의 항체 역가가 비교군보다 높게 나타나는 경향을 보였다고 보고하였다.

2. 항암 보조요법 관련 유효성

항암치료에 싸이모신 알파 1을 추가 투여한 암 환자를 대상으로 한 연구는

Background Viscum album, Immunocyanin, and Thymosin α1 are non-reimbursable injectable drugs used in patients with cancer or impaired immune function for purposes such as tumor treatment, adjuvant cancer therapy, prevention of cancer recurrence, and immune support therapy. According to data from the “Detailed Survey of Non-reimbursable Items,” these drugs rank among the highest in medical expenditure in the category of antineoplastic agents. In accordance with the “Comprehensive Plan to Strengthen the Management of Non-Reimbursable Services in the National Health Insurance” (December 31, 2020), these drug-based techniques were referred for health technology reassessment by relevant institutions to promote appropriate healthcare delivery and rational healthcare utilization. The reassessment protocol and subcommittee composition were reviewed at the 4th 2024 Health Technology Reassessment Committee meeting (April 12, 2024), and the reassessment was conducted through a professional and in-depth review of clinical safety and effectiveness. The objective of this reassessment was to provide objective evidence on the clinical safety and effectiveness of Viscum album, Immunocyanin, and Thymosin α1 and to determine the strength of recommendation for each technology. This report presents the assessment results for Thymosin α1.

Method A systematic literature review was conducted to evaluate the safety and effectiveness of Thymosin α1. The detailed methods and results were finalized through review and discussion by the “Joint Subcommittee on the Safety and Effectiveness Assessment of Viscum album, Immunocyanin, and Thymosin α1” (hereafter referred to as the “Subcommittee”). The Subcommittee comprised six members: two hematology-oncology specialists, two family medicine specialists, and two evidence-based medicine experts, in accordance with the reassessment plan approved by the Health Technology Reassessment Committee. Thymosin α1 use patterns and approved indications vary across countries. The Subcommittee noted that, in Korea, the approved indication is “adjuvant therapy for vaccination,” but in actual clinical practice, it is also frequently used as an adjuvant in cancer treatment. Accordingly, the target population for this assessment was defined as “patients receiving vaccination” and “patients with cancer.” Safety was assessed based on severe adverse events (AEs) and complications, as well as general AEs and complications. Effectiveness was evaluated in two parts. For adjuvant therapy with vaccination, the outcome measures included antibody response rate and immune response. For cancer-related effectiveness, the outcome measures included survival rate, recurrence rate, disease progression, antitumor response rate, and quality of life in patients receiving additional Thymosin α1. Considering that the agent is primarily used in patients with cancer, the literature review was restricted to randomized controlled trials (RCTs) to minimize selection bias and confounding. The literature search was conducted using key questions across three international databases (Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, and EBM Reviews – Cochrane Central Register of Controlled Trials) and three Korean databases (KoreaMed, KMbase, and RISS), with the final search performed on July 25, 2024. Risk of bias was assessed for each included study using the Risk of Bias (RoB) tool, and data were extracted with a predefined form. A meta-analysis was performed when quantitative synthesis was feasible. All processes were independently conducted by two reviewers, and any discrepancies were resolved by consensus. The level of evidence was evaluated using the GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) approach. The final strength of recommendation was determined through review by the Health Technology Reassessment Committee, based on the Subcommittee’s findings.