사람유전자 분자병리 검사 - 비유전성 유전자 검사-메틸화특이중합효소연쇄반응 (MGMT 유전자 촉진자)

Abstract

평가배경

‘사람유전자 분자병리 검사-비유전성 유전자 검사-메틸화특이중합효소연쇄반응(MGMT 유전자 촉진자)’은 암 환자에서 테모졸로마이드 등 알킬화 항암제의 반응성을 예측하기 위해 O-6-메틸구아닌-디옥시리보핵산메틸 전이효소(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT) 유전자의 메틸화 여부를 평가하는 검사이다. 본 검사는 메틸화특이중합효소연쇄반응(Methylation-specific polymerase chain reaction, MSP)을 이용하여 MGMT 유전자의 촉진자(promoter) 부위 메틸화를 확인하는 방법이다.

본 검사는 신의료기술평가제도 도입 이전인 2006년 비급여 항목으로 처음 도입되었으며(보건복지부 고시 제2006-91호, 2006.11.22.), 이후 2016년 ‘사람유전자 검사 급여전환 및 비급여 목록 정비’ 시행에 따라 현재의 고시명으로 변경되어 현재까지 사용되고 있다(보건복지부 고시 제2016-229호, 2016.12.8.). 국내에서 본 검사에 대한 의료기술평가가 수행된 바는 없었다.

‘사람유전자 분자병리 검사-비유전성 유전자 검사-메틸화특이중합효소연쇄반응(MGMT 유전자 촉진자)’은 내부모니터링을 통해 의료기술재평가 안건으로 선정되었다. 동 검사의 안전성 및 효과성에 대한 근거를 확인하고자, 2024년 제6차 의료기술재평가위원회(2024.6.14.)에서 재평가 계획서 및 소위원회 구성안에 대한 심의를 받고 재평가를 수행하였다.

평가목적

본 평가의 목적은 ‘뇌신경교종 최초 진단 환자’에서 ‘사람유전자 분자병리 검사-비유전성 유전자 검사-메틸화특이중합효소연쇄반응(MGMT 유전자 촉진자)’는 MGMT 유전자 촉진자(promoter)의 메틸화를 확인하여 표준치료(방사선 치료와 테모졸로마이드 병용요법)의 예후를 예측하기 위한 목적으로 사용 시 안전하고 효과적인지에 대한 근거를 제공하고 의료기술재평가 권고등급을 결정하기 위함이다.

평가방법

뇌신경교종 최초 진단 환자 중 표준치료를 시행한 환자에서 ‘사람유전자 분자병리 검사-비유전성 유전자 검사-메틸화특이중합효소연쇄반응(MGMT 유전자 촉진자)’의 안전성 및 효과성을 재평가하기 위하여 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 ‘사람유전자 분자병리 검사-비유전성 유전자 검사-메틸화특이중합효소연쇄반응(MGMT 유전자 촉진자) 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)’의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 신경외과 2인, 병리과 1인, 진단검사의학과 1인, 혈액종양내과 1인, 방사선 종양학과 1인, 근거기반의학 1인의 전문가 7인으로 구성하였다.

본 평가의 대상자는 뇌신경교종 최초 진단 환자 중 표준치료(방사선 치료와 테모졸로마이드 병용요법)를 수행한 환자로 결정하였다. 비교검사는 현재 국민건강보험요양급여에 등재되어 있는 검사인 ‘메틸화 특이적 다중결찰의존프로브증폭(Methylation-specific Multiplex ligation-dependent probe amplification, MS-MLPA)’, ‘면역조직(세포)화학 검사[종목당](Immunohistochemistry, IHC)’로 결정하였다. 결과변수는 안전성과 효과성을 확인하였고, 안전성은 합병증 및 부작용 등으로 결정하였다. 효과성의 일차지표는 생존기간 및 생존율(전체 혹은 무진행), 사망위험으로 결정하였고, 이차지표는 예측정확도 등 예측관련 결과지표, 메틸화 검출률, 검사 간 일치율로 결정하였다. 소위원회에서는 다른 검사와의 비교를 통해 중재검사의 효과를 확인하는 것이 적절하다고 판단하여 연구유형을 비교연구만 포함하기로 결정하였다.

연구문헌은 핵심질문을 토대로 국외 3개(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews- Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 3개(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS) 데이터베이스에서 검색하였다(최종검색일 2024. 7. 30.).

최종 선택된 연구의 비뚤림위험 평가는 연구설계, 분석방법에서 예후요인의 효과추정치에 대한 결함 정도를 평가하고자 Quality In Prognostic factor Studies (QUIPS)를 사용하여 두 명의 검토자가 독립적으로 시행하였다. 사전에 정한 자료추출 서식을 활용해 자료를 추출하여 표로 제시하였다. 모든 과정은 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였으며 의견이 불일치한 경우 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다.

본 평가는 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 권고등급을 결정하였다.

평가결과

체계적 문헌고찰 결과 최종 선택된 연구는 총 6편(대상자 수, 총 364명)이었고, 연도별로 2007년부터 2013년까지 출판되었다. 연구유형은 6편 모두 코호트 연구이었다. 대상질환은 6편 중 5편에서 교모세포종, 1편에서는 뇌신경교종이었고, 교모세포종을 대상으로 한 5편의 연구 중 1편에서는 소아를 대상으로 하였다. 비교검사별로는 MSP와 MS-MLPA를 비교한 연구 2편, MSP와 IHC를 비교한 연구 2편, MSP와 MS-MLPA, IHC 둘 다 비교한 연구가 2편이었다. 연구의 비뚤림위험 평가결과, 일부 연구에서 ‘다른 예후인자에 대한 보정’ 영역의 비뚤림위험이 높은 것으로 평가하였으나, 대부분의 영역에서 비뚤림위험이 낮음 혹은 중등도로 평가하였다.

안전성

MSP의 안전성은 합병증 또는 이상반응으로 평가하고자 하였으나, 이를 보고한 연구는 없었다.

효과성

뇌신경교종 최초 진단 환자에서 ‘사람유전자 분자병리 검사-비유전성 유전자 검사-메틸화특이중합효소연쇄반응(MGMT 유전자 촉진자)’의 효과성은 MS-MLPA와 IHC 두 가지 검사를 비교하여 생존기간 및 생존율(전체(overall) 혹은 무진행(progression-free)), 사망위험, 예측관련 결과지표, 메틸화 검출률, 검사 간 일치율로 평가하였다.

생존기간 및 생존율

MSP와 MS-MLPA를 비교한 생존기간 및 생존율은 4편에서 보고되었다. 전체 생존기간을 평가한 3편 중 1편에서는 MSP군에서 메틸화 환자가 비메틸화 환자보다 유의하게 생존기간이 길었으나(p<0.04), MS-MLPA군에서는 모든 임계값에서 유의한 차이가 없었다(cut-off=3.6, 10.4, 12.8, p>0.05). 다른 1편에서는 MSP로 확인한 메틸화 환자의 전체 생존기간이 평균 28.29개월(95% Confidance Interval (CI) 21.84~34.73), 비메틸화 환자는 평균 16.31개월(95% CI 12.75~19.86)로 유의한 차이가 있었으나 MS-MLPA군에서 메틸화 환자는 평균 18.85개월(95% CI 15.75~21.94), 비메틸화 환자는 평균 16.77개월(95% CI 12.21~22.41)로 유의한 차이가 없었다. 3편에서 MSP군과 MS-MLPA군 간 전체 생존기간에 대한 차이는 유의하지 않거나 통계적 언급이 없었다. 소아 교모세포종을 대상으로 한 연구 1편에서는 MSP로 확인된 메틸화 환자가 없어 비교가 불가능했다. 무진행 생존기간은 2편에서 보고하였고, 1편에서는 MSP군에서 메틸화 환자가 비메틸화 환자보다 유의하게 생존기간이 길었다(p<0.001). MS-MLPA군에서는 임계값 3.6에서만 메틸화 환자가 비메틸화 환자보다 유의하게 연장되었지만(p=0.002), MSP군과 MS-MLPA군 간 차이는 언급이 없었다. 소아 교모세포종 연구에서도 MSP로 확인된 메틸화 환자가 없어 비교할 수 없었다. 생존율은 1편에서 60개월 시점에 MSP군과 MS-MLPA군 모두 메틸화 환자에서 비메틸화 환자보다 생존율이 높은 경향이 있었고, 두 군 간 생존율이 비슷하였다.

MSP와 IHC와 비교한 생존기간 및 생존율은 2편에서 보고하였다.

Background The Human Gene Molecular Pathology Test–Non-hereditary Gene Test–Methylation-specific Polymerase Chain Reaction (MGMT Gene Promoter) is a test to evaluate the methylation status of the O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene; the results are used to predict responsiveness to alkylating agents such as temozolomide in patients with cancer. This test identifies methylation in the promoter region of the MGMT gene using a methylation-specific polymerase chain reaction (MSP). The test was first introduced as a non-reimbursed item in 2006 prior to the implementation of the New Health Technology Assessment system (Ministry of Health and Welfare Bulletin No. 2006-91, November 22, 2006); it was later reclassified under its current name following systematic revision of the reimbursement system for human gene tests (Ministry of Health and Welfare Bulletin No. 2016-229, December 8, 2016). A health technology assessment has not previously been conducted on this test in Korea. Internal monitoring selected this technology for reassessment to evaluate the evidence on its clinical safety and effectiveness. The reassessment plan and subcommittee composition were reviewed and approved at the 6th 2024 Health Technology Reassessment Committee meeting (June 14, 2024).

Objective This reassessment was conducted to provide scientific evidence on the clinical safety and effectiveness of the Human Gene Molecular Pathology Test–Non-hereditary Gene Test–Methylation-specific Polymerase Chain Reaction (MGMT Gene Promoter) in predicting the prognosis of standard treatment (concurrent radiotherapy and temozolomide) by identifying methylation of the MGMT gene promoter and to provide the strength of recommendation for the use of this technology.

Methods A systematic literature review was conducted to assess the clinical safety and effectiveness of the Human Gene Molecular Pathology Test–Non-hereditary Gene Test–Methylation-specific Polymerase Chain Reaction (MGMT Gene Promoter) in newly diagnosed patients with neuroglial tumors who underwent standard therapy. The Subcommittee on the Human Gene Molecular Pathology Test–Non-hereditary Gene Test–Methylation-specific Polymerase Chain Reaction (MGMT Gene Promoter) (hereinafter referred to as “the Subcommittee”) held discussions to finalize all assessment methods. The Subcommittee comprised seven members: two neurosurgeons, one pathologist, one laboratory medicine specialist, one hemato-oncologist, one radiation oncologist, and one evidence-based medicine expert. The target population was defined as newly diagnosed patients with neuroglial tumors who received standard therapy (concurrent radiotherapy and temozolomide). Comparators were selected from currently reimbursable tests under the National Health Insurance System: methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification (MS-MLPA) and immunohistochemistry (IHC). Outcome measures included safety and effectiveness. Safety was assessed based on complications and adverse events. For effectiveness, primary outcomes included overall survival (OS) or progression-free survival (PFS) and mortality risk; secondary outcomes included prognostic accuracy measures, methylation detection rates, and agreement between tests. The Subcommittee determined that including only comparative studies was appropriate for evaluating the effectiveness of the index test. The literature search was conducted using three international databases (Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, and EBM Reviews - Cochrane Central Register of Controlled Trials) and three Korean databases (KoreaMed, KMbase, and RISS). The final search date was July 30, 2024. Risk of bias in the included studies was assessed using the Quality In Prognostic factor Studies (QUIPS) tool, which evaluates the degree of potential bias in prognostic factor effect estimates based on study design and analysis. Data extraction was performed using a pre-specified form, and results were tabulated.