안드로스테네디온

Abstract

평가 배경

안드로스테네디온(androstenedione)은 혈중의 안드로스테네디온 농도를 측정하여 부신피질과 관련된 질환을 감별·진단하는 검사이다. 안드로스테네디온은 부신피질자극호르몬에 반응하여 부신피질에서 생성 및 분비되는 성 호르몬으로서, 생체 내에서 테스토스테론과 에스트론의 전구물질 역할을 한다. 안드로스테네디온은 과잉 또는 결핍 시 쿠싱증후군, 선천성 부신과형성증, 부신기능부전 등 다양한 부신피질 관련 질환의 발생에 관여한다. 안드로스테네디온 검사는 신의료기술평가제도 시행 이전에 비급여로 등재되어 현재까지 사용하고 있다.

동 기술은 내부 모니터링을 통해 재평가 안건으로 발굴되었다. 다양한 대체 의료기술이 존재하는 현 시점에서 비교기술 대비 동 기술의 안전성과 효과성에 대한 근거를 확인하고자 2024년 제6차 의료기술재평가위원회(2024.6.14.)에서 재평가 계획서 및 소위원회 구성안에 대한 심의를 받고 재평가를 수행하였다.

평가목적

본 평가의 목적은 선천성 부신과형성증, 다낭성 난소증후군 (의심) 환자에서 안드로스테네디온 검사가 질환의 진단 보조 및 모니터링 목적으로 사용 시 임상적으로 안전하고 효과적인지에 대한 근거를 제공하고 동 기술 사용에 대한 의료기술재평가 권고등급을 결정하기 위함이다.

평가방법

안드로스테네디온에 대한 안전성 및 효과성 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “안드로스테네디온 및 DHEA 통합 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 의료기술재평가위원회에서 결정된 내분비대사내과 2인, 산부인과(생식내분비학) 2인, 진단검사의학과 2인, 근거기반의학과 1인, 총 7인으로 구성하였다.

본 평가의 대상 환자는 안드로스테네디온 검사가 임상에서 주로 사용되는 주요 질환인 선천성 부신과형성증(Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH) 및 다낭성 난소증후군(Polycystic Ovary Syndrome, PCOS) (의심) 환자로 하였으며, 참고표준검사는 최종임상진단, 비교검사는 대상질환에 따라 CAH는 17-하이드록시프로게스테론(17 hydroxyprogesterone, 17-OHP), 코티솔, 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH) 검사 등으로 설정하였고, PCOS는 생화학적 호르몬 안드로겐 검사(총 테스토스테론 등)로 정의하였다. 결과변수로는 안전성과 효과성을 확인하였으며, 안전성은 검사와 관련된 이상반응 및 부작용을 지표로, 효과성은 진단정확성, 비교검사와의 상관성, 질환(임상)과의 관련성, 의료결과에의 영향(치료모니터링) 지표로 평가하였다.

연구문헌은 핵심질문을 토대로 국외 3개(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews-Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 3개(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS) 데이터베이스에서 검색하였다(최종검색일 2024. 7. 25.).

최종 선택된 연구의 비뚤림위험 평가는 Quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)를 사용하였다. 사전에 정한 자료추출 서식을 활용해 자료를 추출하여, 진단정확도를 2 x 2표로 제시하고, 양적 분석이 가능한 경우 메타분석을 수행하였다. 모든 과정은 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였으며, 의견이 불일치한 경우 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다. 본 평가는 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 의료기술재평가 권고등급을 결정하였다.

평가결과

체계적 문헌고찰 결과 최종 선택된 연구는 총 19편으로 연구유형은 진단법 평가연구 18편, 코호트 연구 1편이었다. 연구대상자에 따라 선천성 부신과형성증 관련 연구 2편(대상자 수 131명, 중재군 70명, 대조군 61명), 다낭성 난소증후군 관련 연구 17편(대상자 수 3,683명, 중재군 2,536명, 대조군 1,147명)이었다. 진단법 평가연구에 대한 비뚤림위험 평가결과, 모든 연구가 환자-대조군 설계의 진단법 평가연구로 환자선택 영역에서 비뚤림위험 ‘높음’이 100%였고, 중재검사 영역에서는 ‘높음’이 36.9%, ‘불확실’이 52.6%이었다.

안전성

안전성은 검사와 관련된 이상반응 및 부작용을 통해 평가하고자 하였으나, 선택된 연구에서는 관련 결과를 보고한 연구는 확인되지 않았다. 해당 검사는 체외에서 수행되는 검사로, 검사 수행으로 인한 안전성에는 문제가 없을 것으로 판단하였다. 또한, 검사 결과의 위음성 또는 위양성으로 인한 위험성에 대해서는 해당 검사가 다른 검사와 상호보완적으로 사용된다는 점을 고려할 때 검사 결과에 따른 위해는 크지 않을 것으로 보았다.

효과성

효과성은 연구대상자(선천성 부신과형성증, 다낭성 난소증후군) 별로 구분하여 제시하였다.

선천성 부신과형성증(CAH) 관련 연구는 2편에서 보고하였다. 진단정확성은 1편에서 제시하였고, 염분소실형 CAH와 건강대조군 감별에 대한 진단정확성 결과는 안드로스테네디온은 민감도 100%, 특이도 97%, 비교검사인 17-OHP는 민감도 100%, 특이도 98%로 보고되었다. 단순 남성화형 및 비고전형 CAH와 건강대조군 감별에 대한 진단정확성 결과는 안드로스테네디온은 민감도 72%, 특이도 97%, 비교검사인 17-OHP는 민감도 12%, 특이도 98%로, 안드로스테네디온이 17-OHP보다 민감도가 높았다.

치료반응 모니터링 관련 결과는 1편에서 보고하였다. 21-수산화효소결핍증(21-hydroxylase deficiency, 21-OHD) 성인 환자에서 경구 글루코코르티코이드(oral glucocorticoid, OG)와 지속적 피하 하이드로코티손 주입(continuous subcutaneous hydrocortisone infusion) 치료 시, 안드로스테네디온은 다른 검사와 유사하게 전반적으로 OG 치료 동안에 농도가 더 높았으며, 부신피질자극호르몬(ACTH)과의 상관성은 0.68로 보고하였다.

다낭성 난소증후군(PCOS) 연구는 17편에서 보고하였으며, 진단정확성은 단독 검사와 병용 검사로 나누어 검토하였다. 단독 검사에서 생화학적 고안드로겐혈증 관련 PCOS 환자를 건강대조군과 감별 진단하는데 진단정확성은 15편의 연구에서 보고하였고, 안드로스테네디온의 진단정확성은 민감도 39.8-91%, 특이도 44.6.-90.7%, 곡선하면적(Area under the curve, AUC) 값 0.63-0.957으로 보고하였다. 다른 생화학적 안드로겐 비교검사의 진단정확성은 총 테스토스테론(Total Testosterone, TT)은 민감도 70-92.9%, 특이도 59-82.9%, AUC값 0.684-0.939, 유리 테스토스테론은 민감도 62-91%, 특이도 74.1-89%, AUC값 0.837-0.954, DHEA-S (Dehydroepiandrosterone-sulfate)는 민감도 50-91%, 특이도 22.2-79%, AUC값 0.502-0.775, 유리 안드로겐 지표(Free Androgen Index, FAI)는 민감도 70-90%, 특이도 70.5-95.7%, AUC값 0.79-0.951, 황체형성호르몬(Luteinizing Hormone, LH)은 민감도 35%, 77.3%, 특이도 61.1%, AUC값 0.62-0.897, 난포자극호르몬(Follicle Stimulating Hormone, FSH)은 민감도 65.9%, 특이도 66.3%, AUC값 0.699, LH/FSH는 민감도 41-67.4%, 특이도 67.4, 68.5%, AUC값 0.638-0.980, 성호르몬결합글로불린(Sex Hormone Binding Globulin, SHBG)은 민감도 27.3-67.7%, 특이도 61-80%, AUC값 0.29-0.765로 보고하였다.

Background Androstenedione testing is a diagnostic test used to measure serum androstenedione levels to aid in the differential diagnosis of adrenal cortex-related disorders. Androstenedione is a sex hormone produced and secreted by the adrenal cortex in response to adrenocorticotropic hormone (ACTH), and it serves as a precursor of testosterone and estrone. Androstenedione excess or deficiency is associated with various adrenal disorders, including Cushing syndrome, congenital adrenal hyperplasia (CAH), and adrenal insufficiency. This test has been used as a non-reimbursable procedure since before the implementation of the New Health Technology Assessment system. Internal monitoring identified this technology for reassessment, which was conducted to evaluate the evidence on the clinical safety and effectiveness of androstenedione testing. Reassessment was conducted after the reassessment plan was reviewed and approved and the subcommittee was appointed at the 6th 2024 Health Technology Reassessment Committee meeting (June 14, 2024).

Objective The objective of this reassessment was to provide scientific evidence on the clinical safety and effectiveness of androstenedione testing when used as an adjunctive diagnostic test and for monitoring patients with (suspected) CAH or polycystic ovary syndrome (PCOS), with the aim of determining the strength of recommendation for continued use.

Methods A systematic literature review was conducted to assess the safety and effectiveness of androstenedione testing. The “Androstenedione and DHEA Joint Subcommittee” (hereinafter referred to as the “Subcommittee”) held discussions to finalize all assessment methods based on the objectives of the reassessment. The Subcommittee was appointed by the Health Technology Reassessment Committee and comprised seven members, including two endocrinologists, two obstetricians and gynecologists (reproductive endocrinology), two laboratory medicine specialists, and one evidence-based medicine expert. The target population included patients in whom androstenedione testing was primarily used in clinical practice, specifically those with (suspected) CAH or PCOS. The reference standard was the final clinical diagnosis. For CAH, the comparators included 17-hydroxyprogesterone (17-OHP), cortisol, and ACTH testing. For PCOS, the comparators were biochemical androgen tests (e.g., total testosterone [TT]). Outcome measures included safety and effectiveness. Safety was assessed based on adverse events and complications associated with testing. Effectiveness was assessed based on diagnostic accuracy, correlation with comparator tests, association with disease (clinical), and impact on medical outcomes (treatment monitoring). The literature search was conducted using three international databases (Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, and EBM Reviews - Cochrane Central Register of Controlled Trials) and three Korean databases (KoreaMed, KMbase, and RISS). The final search date was July 25, 2024. The risk of bias in selected studies was assessed using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2) tool. Data were extracted using a predefined form, and 2×2 tables were constructed to assess diagnostic accuracy. Meta-analysis was conducted when quantitative synthesis was feasible. All processes were independently conducted by two reviewers, and discrepancies were resolved by reaching a consensus. Final recommendation was made by the Health Technology Reassessment Committee based on the findings of the Subcommittee.

Results The systematic review identified 19 studies, including 18 diagnostic accuracy studies and one cohort study. Two studies included patients with CAH (131 patients: 70 in the intervention group and 61 in the control group), and 17 included those with PCOS (3,683 patients: 2,536 in the intervention group and 1,147 in the control group). The risk of bias was high in all diagnostic evaluation studies due to their case-control design.