차세대염기서열분석(NGS) 기반 유전자 패널검사-고형암(유방암)

Abstract

평가배경

차세대염기서열분석 기반 유전자 패널검사-고형암[Next generation sequencing technology base genetic panel test-solid tumor]은 비유전성 고형암 환자의 검체에서 핵산을 추출한 후 수십~수백 개의 유전자를 하나의 패널로 구성하여 증폭하고 이를 대규모 염기서열분석을 통해 다양한 체세포성 암 관련 유전자 돌연변이를 동시에 검출하는 검사로서, 치료약제 선택 및 치료반응성 예측 등의 목적으로 이용된다. 차세대염기서열분석(next generation sequencing, NGS) 기반 유전자 패널검사는 2017년 3월부터 조건부 선별급여 본인부담률 50%로 등재, 2019년 5월 암질환 급여기준 확대로 본인부담률 50%/90% 변경, 2023년 12월 본인부담률 50%/80%/90%로 변경되어 사용 중이다. 동 검사는 신의료기술평가 없이 급여화된 검사로, 수요조사를 통해 발굴된 안건이다.

다양한 대체 의료기술이 존재하는 현시점에서 기존기술 대비 동 검사의 안전성 및 효과성 등에 대한 근거를 확인하고자, 2024년 제3차 의료기술재평가위원회(2024. 3. 8.)에서 재평가 계획서 및 소위원회 구성안에 대한 심의를 받고 재평가를 수행하였다.

평가목적

본 평가의 목적은 유방암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사가 유전자 돌연변이를 추가 검출하고, 약제 선별 등 치료방향을 결정하는 목적으로 사용 시 임상적 유용성에 대한 근거를 제공하기 위함이다.

평가방법

유방암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사의 임상적 안전성 및 효과성 등을 평가하기 위해 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “NGS 기반 유전자 패널검사-고형암(폐암, 대장암, 유방암, 난소암) 공동 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 혈액종양내과 3인, 병리과 1인, 진단검사의학과 1인, 호흡기내과 1인, 외과(유방) 1인, 소화기내과 1인, 산부인과 1인, 근거기반의학 1인, 총 10인으로 구성하였다.

본 평가의 대상자는 유방암 환자이며, 참고표준 및 비교검사는 단일 유전자검사(중합효소연쇄반응, 염기서열분석, 동소교잡반응, 형광동소교잡반응, 면역조직화학검사 등)로 설정하였다. 결과변수는 안전성 및 효과성을 확인하였으며, 안전성은 검사 관련 부작용 및 이상반응, 검사실패율, 조직재생검률 지표로 설정하였고, 효과성은 추가검출률(incremental detection rate, IDR), 유전자별 약제선별, 치료반응(객관적 반응률, 질병조절률)으로 설정하였다.

연구문헌은 핵심질문을 토대로 국외 3개(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews- Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 3개(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS)) 데이터베이스에서 검색하였다(최종검색일: 2024. 5. 3.). 최종 선택연구는 사전에 정한 자료추출 서식을 활용해 자료를 추출하였다. 모든 과정은 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였고, 의견이 불일치한 경우 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였으며, 자료정리는 질적 검토를 적용하여 기술하였다.

또한 새로운 바이오마커가 지속적으로 등장함에 따라 항암치료 패러다임이 빠르게 변화하고 있어 관련 학회의 최신 가이드라인과 국내 현황에 대해 검토하였다. 가이드라인은 국내 임상진료지침 정보센터(Korean Medical Guideline Information Center), 국제 진료지침 네트워크(Guideline International Network), 영국 국립보건임상연구소(National Institute for Health and Care Excellence), 미국 종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)에서 ‘breast cancer’, ‘next generation sequencing’, ‘NGS’, ‘multigene profiling’ 등 주요어를 조합하여 검색하였고, 검색된 가이드라인을 활용하여 국내외 의료기술평가기관 및 전문학회, 국제기구에서 발간한 가이드라인을 수기 검색하였다(2024. 10. 14.). 또한, 국내 현황은 국내 식품의약품안전처 의약품안전나라, 보건복지부, 건강보험심사평가원 누리집을 참고하여 정리하였고, 이후 소위원회에서 가이드라인 및 국내 현황 조사결과의 적절성을 확인하였다.

본 평가는 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 결론을 결정하였다.

평가결과

유방암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사의 문헌고찰 결과, 최종 선택연구는 9편(비교연구 3편, 증례연구 5편, 증례보고 1편, 대상자 수 1,044명)이었다. 연구대상자는 대부분 진행성, 전이성, 재발성 유방암이었으나 유관상피내암 등의 암종이 일부 문헌에 포함되어 있었고, 분자학적 아형의 분포는 문헌별로 상이하였다. 중재검사의 검체는 종양조직 8편, 종양조직/혈액이 1편이었다. 종양 패널 종류는 문헌별로 상이하였고, 패널에 포함된 유전자 수는 보고하지 않은 2편을 제외하고 최소 23개, 최대 548개의 다중 유전자를 포함하고 있었다. 비교검사는 종양 또는 혈액을 이용한 Sanger 염기서열분석, 역전사 중합효소연쇄반응(reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)이 확인되었다.

또한 평가에 포함된 가이드라인은 6편이었으며, 국내 현황 조사결과 유방암 관련 유전자 4종에 대한 표적치료제와 기존검사의 급여현황을 확인하였다.

임상적 유용성 결과

NGS 기반 유전자 패널검사의 안전성은 검사 관련 부작용 및 이상반응, 검사실패(미검출)율, 조직재생검률에 대해 평가하였다. 동 검사 관련 부작용 및 이상반응, 조직재생검률을 보고한 문헌은 없었다. 검사실패(미검출)율은 비교연구 1편에서 보고하였고, BRCA 돌연변이 검출에서 Sanger 염기서열분석(germline BRCA, gBRCA) 대비 중재검사(tumor BRCA, tBRCA)의 실패율은 5.7%(2/35례)로 보고하였으며, 그 원인은 결과해석의 오류인 것으로 보고하였다.

효과성은 표적유전자 돌연변이의 IDR, 유전자별 약제선별 및 치료반응에 대해 평가하였다. 유방암에서 기존 단일 유전자검사 대비 중재검사의 표적유전자 돌연변이의 IDR은 비교연구 3편에서 보고하였다. PIK3CA 유전자 변이 관련 IDR은 2편에서 보고하였고, 이 중 1편은 HR+/HER2- 유방암 대상 RT-PCR 대비 중재검사의 IDR은 46.2%로 보고하였다. 나머지 1편에서는 Sanger 염기서열분석을 두 차례 시행하였으며 1차 시행 대비 중재검사의 IDR 10.9%, 2차 시행 대비 중재검사의 IDR 5.5%로 보고하였고, Sanger 염기서열분석 1차 시행 시 미검출된 3건의 경우 변이 호발 부위(hotspots)의 엑손(exon) 9와 20의 낮은(10% 미만) 변이율이 원인이었다. BRCA 유전자 변이 관련 1편에서 유방암(77명) 대상 Sanger 염기서열분석(gBRCA) 대비 중재검사(tBRCA)의 IDR은 -5.71%로 보고하였다. 유전자 돌연변이에 따른 약제선별 및 치료반응을 보고한 문헌은 총 6편(증례연구 5편, 증례보고 1편)에서 확인되었다. 침습성 유방암 대상 1편은 BRCA 변이 4명, PIK3CA 변이 9명이 확인되어 약제선별은 7.2%(13/180명)이었으며, 이 중 임상시험 등록이나 응급상황의 임상시험용의약품 사용을 통한 표적치료 매칭은 5.6%(10/180명)였다. 다만 PIK3CA 변이 환자 중 33%(3/9명)는 동반진단검사를 추가적으로 시행하고 표적치료를 받았다. 진행성 유방암 대상은 3편에서 보고되었다. 3편 중 1편에서 유전자 변이 확인에 따른 임상시험 매칭은 14.3%(5/35명)이었으며, 이 중 BRCA2 등 변이 확인에 따른 임상시험 매칭은 8.5%(3/35명), 이후 임상시험에 매칭된 환자의 40%(2/5명)가 약물중재 후 다른 치료를 받지 않았다.

Background The next generation sequencing (NGS) technology-based genetic panel test-solid tumor is a diagnostic test in which nucleic acids are extracted from specimens of patients with colorectal cancer, dozens to hundreds of genes are amplified into a single panel, and various somatic cancer-related gene mutations are simultaneously detected through large-scale sequencing analysis. This test is used to select therapeutic agents and predict treatment responses. In March 2017, the NGS-based gene panel test was reported to have a 50% copayment rate under conditional selective reimbursement. However, following the expansion of cancer disease reimbursement criteria in May 2019, the copayment rate was modified to 50% and 90%. As of December 2023, the copayment rate is set at 50%, 80%, or 90%. Moreover, this test has been covered by insurance without being subjected to a new health technology assessment and was identified through a demand survey. To provide evidence of the safety and effectiveness of this technology, compared to the current comparator technology when various alternative health technologies are available, the Third Health Technology Reassessment Committee in 2024 (March 8, 2024) has deliberated on the reassessment plan and subcommittee composition, followed by the reassessment.

Objectives This assessment aims to provide evidence of the clinical utility of the NGS-based gene panel test for patients with breast neoplasms to detect additional genetic mutations and determine treatment directions, such as drug selection.

Method A literature review was conducted to assess the clinical safety and effectiveness of the NGS-based gene panel test for patients with breast neoplasms. All assessment methods were determined through discussions by the Joint Subcommittee on the NGS-Based Gene Panel Test for Solid Cancers (Lung Cancer, Colorectal Cancer, Breast Neoplasms, and Ovarian Neoplasms) (hereinafter referred to as the “subcommittee”), considering the assessment objectives. The subcommittee consisted of three members from the Department of Hematology and Oncology, one member from the Department of Pathology, one member from the Department of Laboratory Medicine, one member from the Department of Pulmonary Medicine, one member from the Department of Surgery (Breast), one member from the Department of Gastroenterology, one member from the Department of Obstetrics and Gynecology, and one member who was an expert in evidence-based medicine. The subjects of this assessment were patients with breast neoplasms, and the reference standards and comparator tests were set as single-gene tests (polymerase chain reaction (PCR), nucleotide sequencing, in situ hybridization, fluorescent in situ hybridization, immunohistochemistry, etc.). The outcome variables were safety and effectiveness. The safety indicators included adverse events and test-related adverse events, the test failure rate, and the tissue regeneration rate. The effectiveness indicators included gene-specific drug selection and the treatment response (objective response rate and disease control rate). Based on the key questions, three foreign databases (Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, and EBM Reviews - Cochrane Central Register of Controlled Trials) and three domestic databases (KoreaMed, Korean Medical Paper Database (KMbase), and Korean Education and Research Information Service (RISS)) were used for the search (last searched on May 3, 2024). The studies finally selected were used to extract data based on a pre-determined data-extraction form. All processes were performed independently by two assessors, and any disagreements were resolved based on a consensus between the assessors. The data were summarized through qualitative review methods. With new biomarkers continuously emerging, the paradigm of cancer treatment is rapidly changing.