차세대염기서열분석(NGS) 기반 유전자 패널검사-고형암(대장암)

Abstract

평가배경

차세대염기서열분석 기반 유전자 패널검사-고형암(대장암)[Next generation sequencing based gene panel tests-solid tumor (Colorectal cancer)]은 비유전성 고형암 중 대장암 환자의 검체에서 핵산을 추출한 후 수십에서 수백 개의 유전자를 하나의 패널로 구성하여 증폭하고 이를 대규모 염기서열분석을 통해 다양한 체세포성 암 관련 유전자 돌연변이를 동시에 검출하는 체외진단검사이며, 치료약제 선택 및 치료반응성 예측 등의 목적으로 이용한다. 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing, NGS) 기반 유전자 패널검사는 2017년 3월부터 조건부 선별급여 본인부담률 50%로 등재되었으나, 2019년 5월에 암 질환 급여기준의 확대로 본인부담률이 50%, 90%로 변경된 후, 2023년 12월에는 본인부담률이 진행성, 전이성, 재발성 대장암은 80%이며, 그 외 산정특례 대장암 환자는 90%로 임상에서 사용 중이다. 동 기술은 신의료기술평가 없이 급여화된 검사로, 수요조사를 통해 발굴된 안건이다.

다양한 대체 의료기술이 존재하는 현 시점에서 동 기술의 안전성 및 효과성 등에 대한 근거를 확인하고자, 2024년 제3차 의료기술재평가위원회(2024. 3. 8.)에서 재평가 계획서 및 소위원회 구성안에 대한 심의를 받고 재평가를 수행하였다.

평가목적

본 평가의 목적은 대장암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사가 약제 선별 등 치료방향을 결정하는 목적으로 임상적 안전성, 효과성, 경제성 등 임상적으로 유용한지에 대한 근거를 제공하기 위함이다.

평가방법

대장암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사에 대한 임상적 유용성을 평가하기 위해 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “NGS 기반 유전자 패널검사(Gene panel tests) - 고형암(폐암, 대장암, 유방암, 난소암) 공동 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 혈액종양내과 3인, 병리과 1인, 진단검사의학과 1인, 호흡기내과 1인, 외과(유방) 1인, 소화기내과 1인, 산부인과 1인, 근거기반의학 전문가 1인으로 구성하였다.

본 평가의 대상자는 대장암 환자이며, 임상적 유용성(안전성, 효과성, 경제성)을 확인하기 위한 문헌고찰은 평가범위를 사전설정하고 세부사항들은 소위원회의 검토 하에 결정하였다. 참고표준 및 비교검사로는 기 등재된 단일 유전자검사(중합효소연쇄반응, 염기서열분석, 동소교잡반응, 형광동소교잡반응, 면역조직화학검사 등)로 설정하되 유전자별 임상검사방법의 차이로 단일유전자검사법을 특정하지는 않았다. 결과변수로는 안전성, 효과성, 경제성을 확인하였으며, 안전성은 검사 관련 부작용 및 이상반응, 검사실패율, 조직재생검률을 지표로 설정하였고, 효과성은 유전자별 약제선별, 치료반응(객관적 반응률, 질병조절률)을 지표로 설정하였다. 핵심질문을 토대로 국외 3개(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews -Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 3개(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS)) 데이터베이스를 기반으로 검색하였다(최종검색일 2024. 5. 3.). 최종 선택연구는 사전에 정한 자료추출 서식을 활용해 주요변수 혹은 결과치 등을 추출하였고 모든 과정은 2명의 평가자가 독립적으로 수행하여 의견이 불일치한 경우, 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다.

그 외 임상적 유용성은 새로운 바이오마커가 지속적으로 등장함에 따라 항암치료의 패러다임이 빠르게 변화하고 있어 관련 학회의 최신 가이드라인과 국내외 임상사용현황에 관한 문헌과 자료들을 수기검색하였다. 미국 공적 의료보험 및 의료급여서비스제도를 중심으로 Medicare Coverage Database (MCD) 웹사이트를 확인하여 NGS 유전자 검사의 임상적용 기준을 살펴 보았으며, 가이드라인은 국내 임상진료지침 정보센터(Korean Medical Guideline Information Center), 국제 진료지침 네트워크(Guideline International Network, GIN) 등에서 주요어를 검색하여 최신의 가이드라인을 확인하였다. 또한, 국내 식품의약품안전처 의약품안전나라, 보건복지부, 건강보험심사평가원 누리집 등의 자료들을 참고하여 국내 임상사용현황을 확인하였으며, 이후 소위원회에서 가이드라인 및 국내 임상사용현황 조사결과의 적절성을 확인하였다.

본 평가의 모든 문헌고찰의 자료정리는 질적 검토를 적용하여 기술하였으며, 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회에서 최종 심의하였다.

평가결과

대장암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사의 임상적 유용성을 확인하고자 안전성, 효과성, 경제성과 가이드라인 및 국내 임상사용현황에 대한 문헌고찰을 수행하여 결과를 정성적으로 기술하였다.

임상적 유용성

대장암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사의 임상적 유용성에 대한 문헌고찰 결과, 총 11편(대상자수 1,754명)의 연구가 선택되었다. 안전성 및 효과성을 보고한 후향적 환자군 연구 6편과 경제성 분석연구는 5편으로 연구대상자는 모두 전이성 대장암 환자이었다. 중재검사의 검체는 종양조직 1편, 혈장 1편, 종양조직과 혈장을 모두 포함한 연구 2편 등이었으며, 유전자 패널종류와 패널에 포함된 유전자 수는 문헌별로 상이하였다.

안전성은 총 2편에서 불충분한 혈장검체와 품질 부족, 낮은 빈도 변이, 분석과정의 실패 등으로 2.0~28.0%의 검사실패율을 보고하였으며, 검사 관련 부작용과 검사오류로 인한 위해를 보고한 연구는 없었다.

효과성은 총 6편에서 유전자 약제선별과 치료반응률에 대한 문헌적 근거를 확인하였다. 전이성 대장암 환자에서 NGS 유전자 패널검사를 통해 KRAS, BRAF 유전자 변이 등을 확인하고 표적치료제의 임상적용 사례를 보고하였으며, 2편에서 KRAS 변이 표적치료제의 질병조절률은 33.3~43.3%이었고, 1편에서는 BRAF 변이 표적치료제는 44.4%이었다.

경제성은 비용효과성을 보고한 연구는 한 편도 없었으며, 비용추계 및 재정영향을 연구한 5편 중 1편에서 미국의 사보험지불자 관점에서 NGS 유전자 패널검사 비용과 건강보험료 보장에 대한 영향을 평가한 결과, NGS 유전자 패널검사를 시행하지 않은 환자에 비해 암 치료비의 차이는 크지 않았다고 제시하였다.

가이드라인 및 국내현황 조사

안전성, 효과성, 경제성 이외 임상적 유용성을 확인하고자 대한종양내과학회 및 대한병리학회, 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO), 미국 종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN), 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology, ASCO)에서 개정한 최신 가이드라인 4편을 검토하였으며, 표적유전자 5종에 대한 국내 표적치료제와 유전자검사법에 대한 건강보험 등재현황을 확인하였다.

국내외 임상진료지침에서는 진행성 대장암에서 KRAS/NRAS 및 BRAF 유전자 변이에 대한 유병률을 누적할 경우, 아시아인에서 50% 내외로 추정되고 NGS 기반 유전자 검사를 시행할 경우, NTRK와 RET 융합 등 치료가능한 유전적 변형을 동반포착이 가능하다고 제시하였다. 또한, 종양 유전자상태, 현미부수체 불안정성(Microsatellite Instable, MSI), 불일치 복구(Mismatch Repair, MMR) 등의 유전자 변이정보까지 부가적으로 확인을 할 수 있었다. 이에 기존 단일검사법에 비용이 더 추가되지 않는다면 일상 진료환경에서 NGS 검사를 권고하고 있었다. 또한, 국내외 임상진료지침에서는 암종을 불문한 고형암에서 5종(NTRK, RET, BRAF, MSI, TMB) 유전자 변이도 NGS 검사를 권고하였다.

Background The next generation sequencing (NGS)-based gene panel test-solid tumor (colorectal cancer) is an in vitro diagnostic test in which nucleic acids are extracted from the specimens of patients with colorectal cancer, dozens to hundreds of genes are amplified to generate a single panel, and various somatic cancer-related gene mutations are simultaneously detected through large-scale sequencing analysis. This test is used to select therapeutic agents and predict treatment responses. In March 2017, this NGS-based gene panel test was listed as having a 50% copayment rate under conditional selective reimbursement. However, following expansion of the cancer disease reimbursement criteria in May 2019, the copayment rate was modified to 50% and 90%. As of December 2023, the copayment rate has been set to 80% for patients diagnosed with progressive, metastatic, and recurrent colorectal cancer and 90% for other patients with colorectal cancer who are eligible for special reimbursement. Moreover, this test is currently being used clinically. Further, this technology has been covered by insurance without being subjected to a new health technology assessment and was identified through a demand survey. To provide evidence of the safety and effectiveness of this technology currently, with various alternative health technologies being available, the Third Health Technology Reassessment Committee in 2024 (March 8, 2024) deliberated on the reassessment plan and subcommittee composition, followed by the reassessment.

Objectives The aim of this assessment was to provide evidence of the clinical utility, including the clinical safety, effectiveness, and cost-effectiveness, of the NGS-based gene panel test for patients with colorectal cancer, to determine treatment directions, such as drug selection.

Method A literature review was conducted to evaluate the clinical utility of the NGS-based gene panel test for patients with colorectal cancer. All assessment methods were determined through discussions by the Joint Subcommittee on the NGS-Based Gene Panel Test for Solid Cancers (Lung Cancer, Colorectal Cancer, Breast Neoplasms, and Ovarian Neoplasms) (hereinafter referred to as the “subcommittee”) considering the assessment objectives. The subcommittee consisted of three members from the Department of Hematology and Oncology, one member from the Department of Pathology, one member from the Department of Laboratory Medicine, one member from the Department of Pulmonary Medicine, one member from the Department of Surgery (Breast), one member from the Department of Gastroenterology, one member from the Department of Obstetrics and Gynecology, and one member who was an expert in evidence-based medicine. The subjects of this assessment were patients with colorectal cancer, and a literature review was conducted to confirm the clinical utility (safety, effectiveness, and cost-effectiveness). The scope of the assessment was pre-determined, and details were decided upon by the subcommittee. Reference standards and comparative tests were established as previously registered single-gene tests (polymerase chain reaction (PCR), nucleotide sequencing, in situ hybridization, fluorescent in situ hybridization, immunohistochemistry, etc.), but specific single-gene test methods were not specified owing to differences in the clinical testing methods for each gene. The outcome variables were safety, effectiveness, and cost-effectiveness. The safety indicators included adverse events and test-related adverse events, the test failure rate, and the tissue regeneration rate. The effectiveness indicators included gene-specific drug selection and treatment responses (the objective response rate and disease control rate).