차세대염기서열분석(NGS) 기반 유전자 패널검사-고형암(폐암)

Abstract

평가배경

차세대염기서열분석 기반 유전자 패널검사-고형암(폐암)[Next generation sequencing based gene panel tests-solid tumor (Lung cancer)]은 비유전성 고형암 중 폐암 환자의 검체에서 핵산을 추출한 후 수십~수백 개의 유전자를 하나의 패널로 구성하여 증폭하고 이를 대규모 염기서열분석을 통해 다양한 체세포성 암 관련 유전자 돌연변이를 동시에 검출하는 체외진단검사이며, 치료약제 선택 및 치료반응성 예측 등의 목적으로 이용한다. 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing, NGS) 기반 유전자 패널검사는 2017년 3월부터 조건부 선별급여 본인부담률 50%로 등재되었으나, 2019년 5월에 암 질환 급여기준의 확대로 본인부담률이 50%, 90%로 변경된 후, 2023년 12월에는 본인부담률이 진행성, 전이성, 재발성 비소세포성 폐선암은 50%이며, 그 외 산정특례 폐암 환자는 90%로 임상에서 사용 중이다. 동 기술은 신의료기술평가 없이 급여화된 검사로, 수요조사를 통해 발굴된 안건이다.

다양한 대체 의료기술이 존재하는 현 시점에서 동 기술의 안전성 및 효과성 등에 대한 근거를 확인하고자, 2024년 제3차 의료기술재평가위원회(2024. 3. 8.)에서 재평가 계획서 및 소위원회 구성안에 대한 심의를 받고 재평가를 수행하였다.

평가목적

본 평가의 목적은 폐암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사가 약제 선별 등 치료방향을 결정하는 목적으로 임상적 안전성, 효과성, 경제성 등 임상적으로 유용한지에 대한 근거를 제공하기 위함이다.

평가방법

폐암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사에 대한 임상적 유용성을 평가하기 위해 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “NGS 기반 유전자 패널검사(Gene panel tests) - 고형암(폐암, 대장암, 유방암, 난소암) 공동 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 혈액종양내과 3인, 병리과 1인, 진단검사의학과 1인, 호흡기내과 1인, 외과(유방) 1인, 소화기내과 1인, 산부인과 1인, 근거기반의학 전문가 1인으로 구성하였다.

본 평가의 대상자는 폐암 환자이며, 임상적 유용성(안전성, 효과성, 경제성)을 확인하기 위한 문헌고찰은 PICOST-SD를 사전설정하고 평가범위의 세부사항들은 소위원회의 검토 하에 결정하였다. 참고표준 및 비교검사로는 기 등재된 단일 유전자검사(중합효소연쇄반응, 염기서열분석, 동소교잡반응, 형광동소교잡반응, 면역조직화학검사 등)로 설정하되 유전자별 임상검사방법의 차이로 단일유전자검사법을 특정하지는 않았다. 결과변수로는 안전성, 효과성, 경제성을 확인하였으며, 안전성은 검사 관련 부작용 및 이상반응, 검사실패율, 조직재생검률을 지표로 설정하였고, 효과성은 유전자별 약제선별, 치료반응(객관적 반응률, 질병조절률)을 지표로 설정하였다. NGS 검사의 임상적 유용성을 확인하기 위한 핵심질문을 토대로 국외 3개(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews-Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 3개(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS)) 데이터베이스를 기반으로 검색하였다(최종검색일 2024. 5. 3.). 최종 선택연구는 사전에 정한 자료추출 서식을 활용해 주요변수 혹은 결과치 등을 추출하였고 모든 과정은 2명의 평가자가 독립적으로 수행하여 의견이 불일치한 경우, 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다.

그 외 임상적 유용성은 새로운 바이오마커가 지속적으로 등장함에 따라 항암치료의 패러다임이 빠르게 변화하고 있어 관련 학회의 최신 가이드라인과 국내외 임상사용현황에 관한 문헌과 자료들을 수기검색하였다. 이를 위해 미국 공적 의료보험 및 의료급여서비스제도를 중심으로 Medicare coverage database (MCD) 웹사이트를 확인하여 NGS 유전자 검사의 임상적용 기준을 살펴 보았으며, 가이드라인은 국내 임상진료지침 정보센터(Korean Medical Guideline Information Center), 국제 진료지침 네트워크(Guideline International Network, GIN) 등에서 주요어를 조합하여 검색하거나 최근 개정된 임상진료지침을 확인하였다. 또한, 국내 식품의약품안전처 의약품안전나라, 보건복지부, 건강보험심사평가원 누리집 등의 자료들을 참고하여 국내 임상사용현황을 확인하였으며, 이후 소위원회에서 가이드라인 및 국내 임상사용현황 조사결과의 적절성을 확인하였다.

본 평가의 모든 문헌고찰의 자료정리는 질적 검토를 적용하여 기술하였으며, 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회에서 최종 심의하였다.

평가결과

폐암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사의 임상적 유용성을 확인하고자 안전성, 효과성, 경제성과 가이드라인 및 국내 임상사용현황에 대한 문헌고찰을 수행하여 결과를 정성적으로 기술하였다.

임상적 유용성

폐암 환자에서 NGS 기반 유전자 패널검사의 임상적 유용성에 대한 문헌고찰 결과, 최종 선택연구는 총 35편(대상자수 7,965명)으로 환자군 연구 15편과 경제성 분석연구가 20편이었다. 연구대상자는 진행성, 전이성, 폐암 환자가 대부분이었으며, 중재검사의 검체는 종양조직 4편, 혈장 5편, 종양조직과 혈장을 모두 포함한 연구 2편, 검체종류 미보고 연구가 3편이었다. 또한, 유전자 패널종류와 패널에 포함된 유전자 수는 문헌별로 상이하였다.

안전성은 총 5편에서 불충분한 검체조직과 품질 부족, 분석과정의 실패 등으로 2.0~13.8%의 검사실패율을 보고하였고, 1편의 연구에서 재생검률을 18.3%로 보고하였다. 반면, 검사 관련 부작용과 검사오류로 인한 위해를 보고한 연구는 없었다.

효과성은 총 15편에서 진행성, 전이성 비소세포성 폐암 환자의 EGFR, ALK, MET, ROS1 유전자 변이를 NGS 기반 유전자 패널검사로 확인하고 표적치료제의 적용사례를 보고하였다. 1편에서 동 검사를 통한 치료법 변화율이 26.2%이었고 임상적 이득이 있었다고 보고하였다. 다른 1편에서는 표적치료제 사용으로 인한 다음 치료시점까지의 기간 연장, 의료이용률 감소, 부작용 발생 감소 등의 임상적 효과성을 제시하였다. 또한, 최근 액상검사를 통한 유전자 패널검사의 도입으로 1차 표적치료제 사용 후의 약제내성 및 예후를 확인하여 2차 표적치료제 선정에 도움이 된다는 사례를 3편에서 보고하였다.

경제성은 총 5편에서 경제성을 보고한 미국 등의 해외사례에서 동 검사는 단일유전자 기반 순차검사보다 표적치료제 적용 대상자가 증가하여 직접의료비의 증가는 있었지만, 검사기간 단축, 치료기회 획득, 생존기간 연장 등의 추가 이득으로 전이성 폐암 환자에서 NGS 유전자 패널검사가 비용효과적이라고 보고하였다. EGFR 유전자변이 유병률이 높은 아시아에서 선행 NGS 검사전략에 대한 경제성 평가 연구는 2편이었으며, 경제성 평가 결과는 두 연구 간 차이를 보였다. 싱가폴 연구 1편에서는 선행 NGS 검사전략과 순차적 단일검사 전략을 비교한 결과, 두 검사전략 간 검사시간은 유사하였고 총 유전자검사 비용의 절감으로 NGS 검사를 통한 예후 및 잠재적 예측을 통해 정밀한 치료접근이 용이하다는 측면에서 선행 NGS 검사전략이 비용효과적이라고 제시하였다. 반면, 대만 연구 1편에서는 배제적 EGFR 단일검사전략과 선행 NGS 검사전략을 비교한 결과, 두 검사전략의 소요시간은 유사하며, 배제적 EGFR 단일검사전략이 비용을 절감한다고 제시하였다. 이 문헌에서는 재정 손실을 최소화하는 데 가장 큰 영향을 주는 요인은 EGFR 돌연변이율과 NGS 검사비용이었으며, EGFR 유병률이 높은 지역에서는 선행 NGS 검사전략보다는 EGFR 단일검사를 시행한 후, NGS 검사를 진행하는 것이 전이성 폐선암에서 재정절감하는 검사전략임을 보고하였다.

Background The next generation sequencing (NGS)-based gene panel test-solid tumor (lung cancer) is an in vitro diagnostic test in which nucleic acids are extracted from specimens of patients with colorectal cancer, dozens to hundreds of genes are amplified into a single panel, and various somatic cancer-related gene mutations are simultaneously detected through large-scale sequencing analysis. This test is used to select therapeutic agents and predict treatment responses. In March 2017, the NGS-based gene panel test was listed as having a 50% copayment rate under conditional selective reimbursement. However, following the expansion of cancer disease reimbursement criteria in May 2019, the copayment rate was modified to 50% and 90%. As of December 2023, the copayment rate is set at 50% for patients diagnosed with progressive, metastatic, or recurrent non-small cell lung adenocarcinoma (NSCLC) and 90% for patients with other lung cancers who are eligible for special reimbursement. The test is currently in clinical use. This technology comprises a test that has been covered by insurance without being subjected to a new health technology assessment and was identified through a demand survey. To provide evidence of the current safety and effectiveness of the technology, when various alternative health technologies are available, the Third Health Technology Reassessment Committee in 2024 (March 8, 2024) has deliberated on the reassessment plan and subcommittee composition, followed by a reassessment.

Objectives This assessment aimed to provide evidence of the clinical utility, including the clinical safety, effectiveness, and cost-effectiveness, of the NGS-based gene panel test for patients with lung cancer to determine treatment directions, such as drug selection.

Method A literature review was conducted to evaluate the clinical utility of the NGS-based gene panel test for patients with lung cancer. All assessment methods were determined through discussions by the Joint Subcommittee on the NGS-Based Gene Panel Test for Solid Cancers (Lung Cancer, Colorectal Cancer, Breast Neoplasms, and Ovarian Neoplasms) (hereinafter referred to as the “subcommittee”) considering the assessment objectives. The subcommittee consisted of three members from the Department of Hematology and Oncology, one member from the Department of Pathology, one member from the Department of Laboratory Medicine, one member from the Department of Pulmonary Medicine, one member from the Department of Surgery (Breast), one member from the Department of Gastroenterology, one member from the Department of Obstetrics and Gynecology, and one member who was an expert in evidence-based medicine. The subjects of this assessment were patients with lung cancer, and a literature review was conducted to confirm the clinical utility (safety, effectiveness, and cost-effectiveness). The PICOST-SD of the literature review was pre-determined, and details of the assessment scope were decided upon by the subcommittee. Reference standards and comparative tests were established as previously registered single-gene tests (polymerase chain reaction (PCR), nucleotide sequencing, in situ hybridization, fluorescent in situ hybridization (FISH), immunohistochemistry, etc.), but specific single-gene test methods were not specified owing to differences in the clinical testing methods for each gene. The outcome variables were safety, effectiveness, and cost-effectiveness. The safety indicators included adverse events and test-related adverse events, the test failure rate, and the tissue regeneration rate. The effectiveness indicators included gene-specific drug selection and the treatment response (objective response rate and disease control rate).