증식치료(사지부위)

Abstract

평가배경 ‘증식치료(Prolotherapy)’는 만성 근골격계 통증이 있는 부위의 인대 또는 건이 뼈에 부착하는 지점에 증식물질을 주사하여 인대 또는 건을 강화함으로써 통증을 완화하는 치료이다. 증식치료는 2004년 1월 1일부터 요양급여비용 100분의 100 본인부담 항목으로 시행되다가 2006년 1월 1일부터 비급여로 전환된 기술로, 비급여 의료기술의 관리를 위해 유관기관으로부터 의료기술재평가를 요청받아 발굴한 안건이다. 이후 소위원회에서는 동 안건의 사용방법(주사부위)을 명확히 하고자 평가범위를 안건(행위)명에 반영하여 기존 ‘증식치료-사지관절부위’에서 ‘증식치료-사지부위(extremities)’로 최종 변경하였다. 다양한 대체 의료기술이 존재하는 현시점에서 비교기술 대비 동 기술의 효과성 등에 대한 근거를 확인하고자, 2024년 제2차 의료기술재평가위원회(2024. 2. 18.)에서 재평가 계획서 및 소위원회 구성안에 대한 심의를 받고 재평가를 수행하였다. 평가목적 본 평가의 목적은 사지부위의 만성 근골격계 통증 환자에서 증식치료는 통증 완화 및 기능 개선 등의 목적으로 사용 시 임상적 안전성 및 효과성, 환자가치조사 결과를 종합적으로 평가하여 근거를 제공하고 동 기술 사용에 대한 권고등급을 결정하기 위함이다. 평가방법 증식치료(사지부위)의 안전성 및 효과성을 평가하기 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “증식치료(사지부위)에 대한 안전성 및 효과성 평가 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회는 정형외과 2인, 재활의학과 2인, 신경외과 2인, 마취통증의학과 2인, 근거기반의학 2인, 총 10인의 전문가로 구성하였다. 본 평가의 핵심질문은 “사지부위의 만성 근골격계 통증 환자에서 증식치료는 통증 완화 및 기능 개선 등의 목적으로 사용 시 임상적으로 안전하고 효과적인가?”이며, 대상환자는 통증 발생 최소 1개월 이상 사지부위의 만성 근골격계 통증 환자로 설정하였고, 중재시술(증식치료)은 관절 주위(peri-)/바깥쪽(extra-)을 둘러싼 인대, 근막, 건의 골부착부에 증식제를 주사하는 행위로 정의하였다. 비교시술은 대기관찰, 생리식염수, 국소마취제를 주사하는 위(무)치료와 물리(운동)치료, 체외충격파치료, 관절강내주사(부신피질호르몬제, 히알루론산나트륨 등), 혈소판풍부혈장치료 등의 비수술적 치료로 설정하였다. 결과변수는 안전성지표로 시술 관련 부작용 및 이상반응, 효과성지표는 통증, 조직재생, 기능, 삶의 질(만족도)로 설정하였다. 또한 연구유형은 무작위배정 비교임상시험 연구만 포함하여 평가하였다. 연구문헌은 핵심질문을 토대로 국외 3개(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews- Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 3개(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS) 데이터베이스에서 검색하였다(최종검색일 2024. 3. 13.).최종 선택된 연구의 비뚤림위험 평가는 Cochrane의 Risk of Bias (RoB)를 사용하였다. 사전에 정한 자료추출 서식을 활용해 자료를 추출하였고, 양적 분석이 가능한 경우 메타분석을 수행하였다. 모든 과정은 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였으며, 의견이 불일치한 경우 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하여 소위원회 검토를 진행하였다. 환자가치조사는 최근 3년 이내 사지 근골격계 통증질환으로 증식치료를 받은 성인환자(7명)을 대상으로 질환 및 치료에 대한 이해도, 치료 결정과정, 치료 과정 및 이후 경험에 대해 면접조사(Focus group interview) 방식으로 진행하였다. 본 평가는 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 권고등급을 결정하였다. 평가결과 체계적 문헌고찰 결과 최종 선택된 연구는 총 29편(분석 대상자 수 1,593명, 중재군 801명, 비교군 792명)이었다. 대상환자별로 인대/근막/건병증 26편, 골관절염 3편이었으며, 중재시술 유형은 증식치료의 단독사용 29편, 병행사용 3편이었다. 비교시술별 비활성비교군은 대기관찰 1편, 위치료(식염수주사) 8편, 위치료(리도카인주사) 3편이 확인되었고, 활성비교군은 물리치료(운동, 전기치료, 파라핀욕 포함) 8편, 체외충격파치료 5편, 스테로이드주사 5편, 히알루론산주사 1편이 확인되었다. 대상환자별 비뚤림위험 평가결과, 연구참여자에 대한 눈가림 항목과 관련하여 비교시술이 주사치료가 아닌 연구는 인대/근막/건병증 대상 연구 50%, 골관절염 대상 연구 33.3%로 ‘높음’으로 평가하였고, 전반적인 비뚤림위험은 중등도 수준으로 평가하였다. 안전성 인대/근막/건병증 대상 증식치료 단독사용의 안전성은 총 26편 중 21편에서 보고하였다. 이 중 13편에서는 시술 관련 부작용 발생이 없는 것으로 보고하였다. 8편에서는 중재군에서 주사 후 통증 5.3% ~ 18.8%, 주사부위 발진 5%, 후골간신경의 생리적 차단 2.5%, 타박상 2.5%이었으며, 주사치료를 시행한 비교군에서는 주사부위 발진/운동범위 감소 7.1%, 주사 후 통증 14.3% 발생하였고, 이들 군 간 유의한 차이는 없었다. 시술 관련 경미한 부작용의 대부분은 주사로 인한 통증이었으며, 통증을 완화하기 위해 단기간 치료를 받은 것으로 보고하였다. 시술 관련 중대한 부작용으로는 후골간신경의 생리적 차단이 2.5% 발생하였고, 3개월간 지속된 것으로 보고하였다. 근거의 수준은 낮음에서 중등도로 평가하였다. 증식치료 병행사용의 안전성은 총 3편 중 2편에서 보고하였고, 2편 모두 중재시술 관련 부작용 발생이 없었다. 근거의 수준은 낮음에서 중등도로 평가하였다. 골관절염 대상 증식치료 단독사용의 안전성은 총 3편에서 보고하였다. 이 중 1편은 부작용 및 이상반응 발생이 없었다. 2편 중 1편은 주사 후 불편함이 중재군 15.4%, 비교군 14.3% 발생하였으나, 군 간 유의한 차이는 없었다. 나머지 1편은 연구 참여 중 통증부위의 헤베르덴 결절이 4.8% 발생하여 연구참여를 중단한 것으로 보고하였고, 군 간 차이는 없었다. 근거의 수준은 낮음에서 중등도로 평가하였다. 증식치료 병행사용의 안전성을 보고한 연구는 없었다. 효과성 인대/근막/건병증 대상 증식치료 단독사용의 통증은 24편에서 보고하였다. 이 중 16편은 중재군에서 유의한 통증 개선이 있었고, 3편은 비교군에서 유의한 통증 개선이 있었다. 4편은 군 간 유의한 차이가 없었으며, 1편은 군 간 차이에 대한 통계적 유의성을 보고하지 않았다. 메타분석(10~20편) 결과, 시술 후 단기 시점에서 비교군 대비 중재군에서 통증 개선이 더 컸으나, 군 간 차이는 없었다. 시술 후 중장기 시점에서는 비교군 대비 중재군에서 통증 개선이 더 컸으며, 군 간 유의한 차이가 있었고 이질성은 높았다. 비교군별 하위분석 결과, 비활성비교군(3~8편)과 비교 시, 단기 및 중장기 시점 중재군에서 유의한 통증 개선이 있었고 이질성은 높았다. 반면 활성비교군과 비교 시, 모든 시점의 중재군에서 통증 개선의 경향이 있었으나, 장기 시점에서만 통계적 유의성이 있었고 이질성은 높았다. 근거의 수준은 낮음에서 중등도로 평가하였다. 병행사용에서 통증은 3편에서 보고하였다. 3편 중 1편은 중재군에서 유의한 통증 개선이 있었으며, 다른 1편은 비교군(물리치료)에서 유의한 통증 개선이 있었다. 나머지 1편에서는 군 간 유의한 차이가 없었다. 근거의 수준은 낮음에서 중등도로 평가하였다. 증식치료 단독사용의 조직재생은 9편에서 보고하였다. 이 중 2편은 중재군에서 유의한 조직재생이 있었고, 1편은 비교군에서 유의한 조직재생이 있었다. 4편은 군 간 유의한 차이가 없었으며, 2편은 군 간 차이에 대한 통계적 유의성을 보고하지 않았다. 메타분석(4편) 결과, 시술 후 단기 시점은 비교군(스테로이드주사)에서 조직재생 더 컸으나 군 간 차이는 없었으며, 중기 시점에서 비교군 대비 중재군에서 유의한 조직재생이 있었고 군 간 유의한 차이가 있었으며, 이질성은 높았다. 비교군별 하위분석 결과, 비활성비교군(3~8편)과 비교 시, 단기 및 중장기 시점 중재군에서 유의한 통증 개선이 있었고 이질성은 높았다. 반면 활성비교군과 비교 시, 모든 시점의 중재군에서 통증 개선의 경향이 있었으나, 장기 시점에서만 통계적 유의성이 있었고 이질성은 높았다. 근거의 수준은 낮음에서 중등도로 평가하였다. 병행사용에서 통증은 3편에서 보고하였다. 3편 중 1편은 중재군에서 유의한 통증 개선이 있었으며, 다른 1편은 비교군(물리치료)에서 유의한 통증 개선이 있었다. 나머지 1편에서는 군 간 유의한 차이가 없었다. 근거의 수준은 낮음에서 중등도로 평가하였다. 증식치료 단독사용의 조직재생은 9편에서 보고하였다. 이 중 2편은 중재군에서 유의한 조직재생이 있었고, 1편은 비교군에서 유의한 조직재생이 있었다. 4편은 군 간 유의한 차이가 없었으며, 2편은 군 간 차이에 대한 통계적 유의성을 보고하지 않았다. 메타분석(4편) 결과, 시술 후 단기 시점은 비교군(스테로이드주사)에서 조직재생 더 컸으나 군 간 차이는 없었으며, 중기 시점에서 비교군 대비 중재군에서 유의한 조직재생이 있었고 군 간 유의한 차이가 있었으며, 이질성은 높았다. 비교군별 하위분석 결과, 비활성군(1편)과 비교 시, 중장기 시점에서 중재군에서 유의한 조직재생이 있었으며 군 간 차이가 있었다. 활성비교군(3편)과 비교 시 중재군에서 유의한 조직재생이 있었고 이질성은 낮았다. 근거의 수준은 매우 낮음에서 낮음으로 평가하였다. 병행사용에서 조직재생은 1편에서 보고하였고, 군 간 유의한 차이가 없었다. 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 증식치료 단독사용의 종합적 기능점수는 19편에서 보고하였다. 이 중 10편은 중재군에서 유의한 기능 개선이 있었고, 4편은 비교군에서 유의한 기능 개선이 있었다. 3편은 군 간 유의한 차이가 없었으며, 2편은 군 간 차이에 대한 통계적 유의성을 보고하지 않았다. 메타분석(8~14편) 결과, 시술 후 모든 시점에서 비교군 대비 중재군에서 기능 개선이 더 컸으나, 중장기에서만 군 간 유의한 차이가 있었고, 이질성은 높았다. 비교군별 하위분석 결과, 비활성비교군(3~5편)과 비교 시 시술 후 모든 시점의 중재군에서 기능 개선이 더 컸으나, 단기 및 중기에서만 군 간 유의한 차이가 있었고 이질성은 높았다. 활성비교군(5~8편)과 비교 시 모든 시점의 중재군에서 기능이 더 개선되는 경향이 있었으나, 군 간 차이는 없었다. 근거의 수준은 낮음에서 중등도로 평가하였다. 병행사용에서 종합적 기능점수는 3편에서 보고하였다. 이 중 1편에서는 중재군에서 유의한 기능 개선이 있었고, 나머지 2편은 군 간 유의한 차이가 없었다. 근거의 수준은 낮음에서 중등도로 평가하였다. 증식치료 단독사용의 관절가동범위 중 어깨의 외전은 3편에서 보고하였다. 이 중 1편은 중재군에서 유의한 어깨 외전의 개선이 있었으며, 나머지 2편은 군 간 차이가 없었다. 메타분석(2~3편) 결과, 모든 시점의 중재군에서 어깨 외전의 개선이 더 컸으나, 단기와 장기에서만 군 간 유의한 차이가 있었고 이질성은 없었다. 비교군별 하위분석 결과, 비활성비교군(1편)과 비교 시, 단기 시점에서 군 간 차이가 없었으며, 활성비교군(2편)과 비교 시 장기 시점의 중재군에서 유의한 어깨 외전의 개선이 있었고, 이질성은 없었다. 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 병행사용에서 어깨 외전은 1편에서 보고하였고, 중재군에서 유의한 어깨 외전의 개선이 있었다. 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 굴곡은 4편에서 보고하였고 이 중 2편은 중재군에서 유의한 굴곡의 개선이 있었고, 나머지 2편은 군 간 차이가 없었다. 메타분석(2~3편)결과, 모든 시점의 중재군에서 굴곡의 개선이 더 컸으나, 단기 및 장기에서 군 간 유의한 차이가 있었고, 이질성은 없었다. 비교군별 하위분석 결과, 비활성비교군(1편)과 비교 시, 단기 시점의 중재군에서 유의한 굴곡의 개선이 있었고, 중기 시점에서는 군 간 차이가 없었다. 활성비교군(2편)과 비교 시, 장기 시점에서 비교군 대비 중재군에서 유의한 굴곡의 개선이 있었고, 이질성은 없었으며 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 병행사용에서 굴곡은 1편에서 보고하였고, 군 간 차이가 없었다. 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 증식치료 단독사용의 관절가동범위 중 신전은 1편에서 보고하였고, 군 간 차이는 없었다. 병행사용에서 신전은 1편에서 보고하였고, 군 간 차이가 없었다. 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 어깨 내회전은 2편에서 보고하였고 이 중 1편은 중재군에서 유의한 어깨 내회전의 개선이 있었고, 나머지 1편은 군 간 차이가 없었다. 메타분석(2편) 결과, 단기 및 중기 시점에서 군 간 유의한 차이가 없었고, 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 병행사용에서 어깨 내회전은 1편에서 보고하였고 군 간 차이가 없었으며, 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 어깨 외회전은 3편에서 보고하였고, 모두 군 간 차이가 없었다. 메타분석(2편) 결과, 모든 시점의 중재군에서 어깨 외회전의 개선이 더 컸으나, 군 간 차이는 없었다. 비교군별 하위분석 결과, 비활성비교군과 활성비교군 모두에서 군 간 차이가 없었으며, 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 병행사용에서 어깨 외회전은 1편에서 보고하였고 군 간 차이는 없었으며, 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 단독사용의 관절가동범위 중 어깨 수평 외전/내전을 보고한 연구는 없었다. 병행사용에서 어깨 수평 외전/내전은 1편에서 보고하였고, 군 간 차이는 없었으며, 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 단독사용의 관절가동범위 중 전완의 회외/회내, 손목관절의 척측/요측 편위는 모두 1편에서 보고하였고, 군 간 차이는 없었으며, 근거의 수준은 모두 낮음으로 평가하였다. 병행사용에서 전완의 회외/회내, 손목관절의 척측/요측 편위를 보고한 연구는 없었다. 증식치료 단독사용의 근력은 9편에서 보고하였다. 이 중 4편은 중재군에서 유의한 근력 개선이 있었으며, 1편은 비교군에서 유의한 근력 개선이 있었다. 다른 4편 중 3편은 군 간 차이가 없었으며, 나머지 1편은 군 간 차이를 보고하지 않았다. 메타분석(5~8편) 결과, 모든 시점의 중재군에서 근력 개선이 더 컸으나 군 간 유의한 차이가 없었으며, 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 비교군별 하위분석 결과, 비활성비교군(2~4편) 및 활성군비교군(3~4편)과 비교 시, 모든 시점에서 군 간 차이가 없었다. 병행사용에서 근력은 2편에서 보고하였고, 모두 군 간 차이가 없었으며 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 증식치료 단독사용의 삶의 질(만족도)은 6편에서 보고하였다. 이 중 2편은 중재군에서 유의한 삶의 질의 개선이 있었다. 다른 4편 중 3편은 군 간 차이가 없었으며, 나머지 1편은 비교군의 결측치로 인해 적용이 불가하였다. 메타분석(3편) 결과, 모든 시점의 중재군에서 삶의 질이 개선되는 경향이 있었으나, 장기 시점에서만 중재군에서 유의한 삶의 질 개선이 있었고, 이질성은 중등도였다. 비교군별 하위분석 결과, 활성군비교군(2편)과 비교 시, 모든 시점에서 군 간 차이가 없었다. 근거의 수준은 낮음에서 중등도로 평가하였다. 병행사용에서 삶의 질은 2편에서 보고하였고, 모두 군 간 차이가 없었으며 근거의 수준은 낮음에서 중등도로 평가하였다. 골관절염 대상 증식치료 단독사용의 통증은 3편에서 보고하였다. 이 중 1편은 중재군에서 유의한 통증 개선이 있었고, 2편은 비교군에서 유의한 통증 개선이 있었다. 나머지 1편은 군 간 유의한 차이가 없었다. 메타분석(2편) 결과, 중기 시점에서 중재군 대비 비교군에서 유의한 통증 개선이 있었고, 이질성은 없었다(활성대조군 결과와 동일). 근거의 수준은 낮음으로 평가하였다. 병행사용에서 통증을 보고한 연구는 없었다. 증식치료 단독사용의 조직재생은 1편에서 보고하였고, 군 간 유의한 차이는 없었으며, 근거의 수준은 중등도로 평가하였다. 병행사용에서 조직재생을 보고한 연구는 없었다. 증식치료 단독사용의 종합적 기능점수는 2편에서 보고하였다. 이 중 1편은 중재군에서 유의한 통증 개선이 있었고, 2편은 비교군에서 유의한 통증 개선이 있었다. 나머지 1편은 군 간 유의한 차이가 없었다.

Evaluation Background Prolotherapy is a treatment that relieves pain by strengthening the ligaments or tendons through the injection of proliferants at the bony attachment sites in areas affected by chronic musculoskeletal pain. It was initially implemented with 100% patient cost-sharing from January 1, 2004, before being reclassified as a non-reimbursable medical technology on January 1, 2006. This topic was identified for reassessment at the request of the relevant institutions as part of the management of non-reimbursable medical technologies. Subsequently, the subcommittee clarified the application method (injection site) by incorporating it into the scope of the evaluation, ultimately changing the designation from "Prolotherapy-Joint regions of extremities" to "Prolotherapy-Extremities." Given the current availability of various alternative medical technologies, this reassessment was conducted to establish evidence regarding the effectiveness of prolotherapy compared to comparator technologies. The reassessment was performed following the review and approval of the reassessment protocol and subcommittee composition at the second Medical Technology Reassessment Committee meeting of 2024 (February 18, 2024). Evaluation Objectives This evaluation aimed to comprehensively assess the clinical safety, effectiveness, and patient value survey results of prolotherapy when used for pain relief and functional improvement in patients with chronic musculoskeletal pain of the extremities, to provide evidence and determine a recommendation grade for the use of this technology. Evaluation Methods A systematic review was conducted to evaluate the safety and effectiveness of prolotherapy for the extremities. All evaluation methods were finalized through discussions by the "Subcommittee for Safety and Effectiveness Evaluation of Prolotherapy (Extremities)" (hereinafter referred to as the "subcommittee"), in consideration of the evaluation objectives. The subcommittee consisted of ten experts: two orthopedic surgeons, two rehabilitation medicine specialists, two neurosurgeons, two anesthesiology and pain medicine specialists, and two evidence-based medicine experts. The key question of this evaluation was: "Is prolotherapy clinically safe and effective when used for pain relief and functional improvement in patients with chronic musculoskeletal pain of the extremities?" The target population was defined as patients with chronic musculoskeletal pain of the extremities persisting for at least 1 month. The intervention (prolotherapy) was defined as the injection of a proliferant into the bony attachment sites of the ligaments, fascia, or tendons surrounding the peri-/extra-articular regions. Comparator interventions were established as non-surgical treatments, including watchful waiting, sham treatments (saline or local anesthetic injections), physical (exercise) therapy, extracorporeal shock wave therapy, intra-articular injections (corticosteroids, sodium hyaluronate, etc.), and platelet-rich plasma therapy. The outcome measures included procedure-related side effects and adverse events for safety indicators, and pain, tissue regeneration, function, and quality of life (satisfaction) for effectiveness indicators. Only randomized controlled trials were included in the evaluation. Research literature was searched in three international databases (Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, and EBM Reviews-Cochrane Central Register of Controlled Trials) and three domestic databases (KoreaMed, Korean Medical Database, and Research Information Sharing Service) based on the key question, with the final search conducted on March 13, 2024. The risk of bias assessment for the finally selected studies was conducted using the Cochrane Risk of Bias tool. Data were extracted using predefined extraction forms, and meta-analyses were performed when a quantitative analysis was feasible. All processes were independently performed by two reviewers, and in cases of disagreement, a consensus was reached through discussion to produce consistent results for subcommittee review. The patient value survey was conducted through focus group interviews with seven adult patients who had received prolotherapy for musculoskeletal pain disorders of the extremities within the past 3 years, addressing their understanding of the condition and treatment, decision-making process, treatment experience, and post-treatment outcomes. Based on the subcommittee's review results, the recommendation grade for this assessment was determined after final deliberation by the Medical Technology Reassessment Committee. Evaluation Results The systematic review yielded 29 studies for final inclusion (comprising 1,593 participants: 801 in the intervention group and 792 in the control group). By patient condition, 26 studies examined ligament, fascia, and tendon disorders, and three studies examined osteoarthritis; by intervention type, 29 studies involved prolotherapy as monotherapy, and three studies involved its combined use. For comparator interventions, inactive comparators included watchful waiting (one study), sham treatment with saline injections (eight studies), and sham treatment with lidocaine injections (three studies); active comparators included physical therapy (including exercise, electrotherapy, and paraffin baths, 8 studies), extracorporeal shock wave therapy (five studies), steroid injections (five studies), and hyaluronic acid injections (one study). Risk of bias assessment by patient condition revealed that for participant blinding, 50% of studies on ligament, fascia, and tendon disorders and 33.3% of studies on osteoarthritis where comparator interventions were not injection-based were rated as "high" risk. The overall risk of bias was assessed as moderate. Safety Ligament, Fascia, and Tendon Disorders The safety of prolotherapy as a monotherapy was reported in 21 of the 26 studies. Of these, 13 studies reported no procedure-related side effects. In the remaining eight studies, the intervention group experienced post-injection pain (5.3%–18.8%), injection site rash (5%), neuropraxia of the posterior interosseous nerve (2.5%), and bruising (2.5%). In the injection-treated control groups, injection site rash/decreased range of motion (7.1%) and post-injection pain (14.3%) were reported, with no significant differences between the groups. Most mild procedure-related side effects were injection-related pain, for which short-term treatment was reported to provide relief. A serious procedure-related side effect was neuropraxia of the posterior interosseous nerve, reported in 2.5% of cases and persisting for 3 months. The level of evidence was assessed as low to moderate. The safety of combined use of prolotherapy was reported in two of three studies, with both reporting no intervention-related side effects. The level of evidence was assessed as low to moderate. Osteoarthritis The safety of prolotherapy as a monotherapy was reported in all three studies. Of these, one study reported no side effects or adverse events. One of the remaining two studies reported post-injection discomfort in 15.4% of the intervention group and 14.3% of the control group, with no significant difference between groups. The other study reported that 4.8% of participants developed Heberden's nodes at the painful sites during the study and discontinued participation, with no difference between groups. The level of evidence was assessed as low to moderate. No studies reported on the safety of combined use of prolotherapy. Effectiveness Ligament, Fascia, and Tendon Disorders Pain outcomes for prolotherapy as a monotherapy were reported in 24 studies. Of these, 16 studies showed significant pain improvement in the intervention group, while three studies showed significant pain improvement in the control group.