인플루엔자 A·B 바이러스항원검사 [일반면역검사] - 간이검사

Abstract

평가 배경 “인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사”는 인플루엔자 A·B 바이러스 감염 의심 환자를 대상으로 인플루엔자 A, B 바이러스 항원 단백을 검출하여 감염 여부를 신속하게 확인하기 위한 검사이다. 신의료기술평가제도 도입 이전인 2006년에 비급여로 등재되었으며, 2019년부터 응급실 및 중환자실 환자 대상으로 실시한 경우에 한 해 선별급여 50%로 임상에서 사용하고 있다. 해당 의료기술은 선별급여 적합성 평가주기 5년(선별급여 50% 적용 3년 이상 경과)이 도래된 기술로 내부 모니터링을 통해 재평가 주제로 발굴하여, 2022년 제11차 의료기술재평가위원회(‘22.11.11.)에서 재평가 대상으로 최종 선정하였다. 본 평가의 목적은 응급실 및 중환자실에서 ‘인플루엔자 A·B 바이러스항원검사 [일반면역검사]-간이검사’의 임상적 안전성 및 효과성 등에 대한 의과학적 근거평가를 통해 의료기술의 적정사용 등 정책적 의사결정을 지원하고자 하였다.

평가 방법 인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사에 대한 안전성 및 효과성 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 심의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 진단검사의학과 2인, 응급의학과 1인, 호흡기내과 1인, 감염내과 1인, 소아청소년과 1인, 근거기반의학 1인 전문가로 구성하였다. 평가의 핵심질문은 “인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사는 응급실, 중환자실의 인플루엔자 감염 의심 환자 대상에서 임상적으로 안전하고 효과적인가?”이었고 안전성은 검사관련 부작용을, 효과성은 추가 검사나 약제 처방 등 의료결과에의 영향으로 살펴보았다. 체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌선정 및 배제기준에 따라 두 명의 검토자가 독립적으로 선별하고 선택하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Risk of Bias (RoB), Risk of Bias for Nonrandomized Studies (RoBANS Ver.2)을 사용하여 진행하였고, 자료추출은 미리 정해놓은 자료추출 양식을 활용하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가와 자료추출은 두 명의 검토자가 독립적으로 수행하였고, 의견 불일치가 있을 경우 논의하여 합의하였다. 자료분석은 질적 검토(qualitative review) 및 정량적 분석(quantitative analysis)을 수행하였다. 체계적 문헌고찰 결과는 GRADE 방법론을 이용하여 근거수준을 평가하였고, 본 평가는 소위원회의 검토의견을 고려하여 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 권고등급을 제시하였다.

평가 결과 인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사의 안전성, 효과성 및 경제성을 확인하기 위하여 체계적 문헌고찰을 수행하였고, 총 19편 연구를 확인하였다. 안전성 및 효과성 평가는 무작위배정 비교연구(Randomized Controlled Trial, RCT) 5편, 비무작위 비교연구(Nonrandomized Studies, NRS) 10편의 총 15편을 토대로 검토하였다. 비교적 선택비뚤림, 눈가림 수행 항목과 관련된 비뚤림위험이 불확실하거나 높았으며, 그 외 다른 비뚤림위험은 대체로 낮게 나타났다.

안전성 안전성은 검사 수행 관련 부작용 지표를 검토하였고, 2편에서 비강 도말(nasal swab) 또는 인후 도말(throat swab) 검체 채취 과정에서 부작용은 발생하지 않은 것으로 보고하였다.

효과성 효과성은 인플루엔자 A·B 바이러스 항원검사[일반면역검사]-간이검사를 시행한 군과 시행하지 않은 군 간의 의료결과에의 영향(추가 검사 시행, 항생제·항바이러스제 처방, 입원, 응급실 체류시간 등)을 확인하였다. 추가 검사 시행은 혈액검사, 혈액배양, 흉부 X-선 촬영, 요 검사, 요 배양, 요추천자, 뇌척수액 배양 등이 포함되었으며, 총 13편(RCT 5편, NRS 8편)에서 보고하였다. 메타분석 결과, 인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사를 시행한 군이 미시행한 군(대조군)에 비해 추가 검사 시행빈도가 낮은 경향이 있었으나, 일부 검사항목 지표에 대해서만 통계적으로 유의하였다. 항생제 처방은 총 14편(RCT 5편, NRS 9편)에서 보고하였다. 인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사를 시행한 군과 미시행한 군(대조군)과 간 항생체 처방은 RCT 연구에서는 유의한 차이는 없었으며, NRS 연구에서는 간이검사 시행군에서 유의하게 낮았다. 정량적 합성에 포함되지 않았던 NRS 1편에서도 중재군에서 항생제는 적게 처방된 것으로 확인하였다. 항바이러스제 처방은 총 6편(RCT 3편, NRS 3편)에서 보고하였다. 인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사를 시행군에서의 항바이러스제 처방이 미시행한 군(대조군)에 비해 유의하게 높았다. 정량적 합성에 포함되지 않았던 NRS 1편에서도 중재군에서 항바이러스제는 많이 처방된 것으로 보고하였다. 입원은 총 6편(RCT 2편, NRS 4편)에서 보고하였다. 인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사를 시행한 군에서 입원이 RCT 연구에서는 미시행군(대조군)과 유의한 차이가 없었으며, NRS 연구에서는 중재군에서 유의하게 적었다. 응급실 체류시간은 총 8편(RCT 3편, NRS 5편)에서 연구들마다 이질한 결과를 보고하였다. RCT 연구 3편 중 2편에서는 중재군과 대조군 간 유의한 차이는 없었고, 1편은 중재검사 결과 양성인 환자군에서만 대조군보다 응급실 체류시간이 유의하게 짧았다. NRS 연구 4편 중 1편에서는 중재군에서 응급실 체류시간이 유의하게 짧았고, 2편에서는 중재군에서 유의하게 긴 것으로 나타났으며, 1편은 중재검사 결과 인플루엔자 양성과 음성환자를 나누어 입원한 경우와 퇴원한 경우의 각 응급실 체류시간을 비교한 결과, 중재검사 결과 음성인 환자에서 입원하는 경우를 제외하고는 대조군과 유의한 차이는 없었다. 재원기간은 NRS 2편에서 보고하였고, 1편은 중재검사 결과 인플루엔자 양성인 환자군에서 대조군보다 재원기간이 약 하루 정도 짧았고, 다른 1편은 중재군과 대조군의 두 군 간 유의한 차이는 없었다.

경재성 총 8편에서 인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사의 경제성과 관련된 결과를 보고하였다. 3편은 결정분석모형을 이용하여 비용 및 비용-효과 분석이 수행되었고, 5편은 비용을 확인하였다. 비용-효과 분석 연구 2편 중 1편은 고위험 노인 인구에서 인플루엔자 검사 관리 전략들과 비교하였을 때, 검사없이 모두 치료하는 전략의 순건강편익(Net. Health Benefit, NHB)이 가장 높았고, 신속항원검사 중에서는 핵산증폭검사(Nucleic Acid Amplification Test, NAAT) 검사가 가장 비용-효과적인 것으로 보고하였다. 다른 1편에서 인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사-간이검사(신속항원검사)는 분자진단검사, 적접형광항체 검사에 비해 덜 효과적이었으나 비용이 가장 저렴한 전략으로 제시하였다. 비용을 보고한 6편의 연구 중 4편에서는 인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사를 시행한 군에서 의료비용이 적은 것으로 제시하였고, 다른 2편에서는 미시행한 군과 유사한 것으로 보고하였다.

결론 및 제언 소위원회는 현재 문헌에 근거하여 “인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사”의 안전성 및 효과성 결과를 다음과 같이 제시하였다. 인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사는 응급실/중환자실 환경에서 인플루엔자 바이러스 감염이 의심되는 환자의 인플루엔자 A·B 바이러스 감염을 진단 및 치료하는데 불필요한 추가 검사 및 항생제 처방 감소 등에 도움을 줄 수 있는 안전하고 효과적인 있는 의료기술로 평가하였다. 2023년 제7차 의료기술재평가위원회(2023.7.14.)에서는 소위원회 검토 결과에 근거하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 ‘인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사’에 대해 다음과 같이 심의 의결하고 권고등급을 결정하였다. 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 응급실 및 중환자실에서 인플루엔자 감염 의심 환자를 대상으로 인플루엔자 A·B 바이러스항원검사[일반면역검사]-간이검사의 사용을 ‘권고함’으로 심의하였다.

주요어 인플루엔자 바이러스 A·B, 신속항원검사, 안전성, 효과성

Influenza A and B Viral Antigen Test [General Immunoassay] – Rapid Test

Background The Influenza A and B Viral Antigen Test [General Immunoassay] – Rapid Test is a rapid test for detecting influenza A and B viral antigens in patients with suspected influenza A and B infection. This test was listed as a non-reimbursable item in 2006, prior to the introduction of the New Health Technology Assessment system. Since 2019, a selective reimbursement of 50% has been applied only when used in the emergency department (ED) and intensive care unit (ICU). This health technology was identified for re-assessment through internal monitoring, as it reached the five-year cycle for selective reimbursement eligibility assessment (having been in use with 50% selective reimbursement for more than three years). It was chosen for re-assessment at the 11th 2022 Health Technology Re-Assessment Committee meeting (November 11, 2022). The objective of this assessment was to provide scientific evidence for the clinical safety and effectiveness of the Influenza A and B Virus Antigen Test [General Immunoassay] – Rapid Test to support policy decisions, including the efficient use of healthcare resources.

Methods A systematic review was conducted to assess the safety and effectiveness of the Influenza A and B Viral Antigen Test [General Immunoassay] – Rapid Test. All assessment methods were based on discussions with the “Subcommittee for Influenza A and B Viral Antigen Test [General Immunoassay] – Rapid Test” (hereinafter referred as the Subcommittee) regarding the objectives of the assessment. The Subcommittee consisted of two laboratory medicine specialists, one emergency medicine specialist, one pulmonologist, one infectious disease specialist, one pediatrician, and one evidence-based medicine expert. The key question was “Is the Influenza A and B Viral Antigen Test [General Immunoassay] – Rapid Test clinically safe and effective for patients with suspected influenza infection in the ED or ICU?” Safety was assessed based on test-related side effects, and effectiveness was evaluated based on the impact on medical outcomes, including the frequency of additional tests performed, antibiotic and antiviral prescriptions, hospitalization, length of ED stay, and length of stay (LOS). Literature searches were conducted in three international and three domestic databases, and study selection was independently performed by two reviewers based on the inclusion and exclusion criteria. Risk of bias was assessed using the revised Risk of Bias Assessment Tool for Nonrandomized Studies (RoBANS 2), and data extraction was performed using a predefined data extraction form. Risk of bias assessment and data extraction were carried out by two independent reviewers, and disagreements were resolved through discussion to reach a consensus. Qualitative review and quantitative analyses were performed. The level of evidence for the systematic review results was determined using the Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations (GRADE) methodology, and the grade of recommendation was determined by the Health Technology Re-Assessment Committee in consideration of the Subcommittee assessment results.

Results A total of 19 studies were reviewed to assess the safety and effectiveness of the Influenza A and B Viral Antigen Test [General Immunoassay] – Rapid Test. Safety and effectiveness were reported in 15 studies, including 5 randomized controlled trials (RCTs) and 10 nonrandomized studies (NRSs). The risk of bias related to selection bias and blinding were uncertain or high, whereas it was generally low in other areas.

Safety Two studies reported no adverse events during the sample collection process, namely nasal or throat swabs.

Effectiveness A total of 13 studies (5 RCTs, 8 NRSs) reported the following additional tests: blood tests, blood cultures, chest X-rays, urinalysis, urine cultures, lumbar punctures, and cerebrospinal fluid cultures. A meta-analysis showed that the frequency of additional tests tended to be lower in the rapid test group than in the control group, although statistical significance was observed only for some test items. The use of antibiotic prescriptions was reported in 14 studies (5 RCTs, 9 NRSs). In the RCTs, no significant difference was observed in antibiotic prescriptions between the groups, whereas the rapid test group had significantly fewer antibiotic prescriptions than the control group in the NRSs. One NRS not included in the quantitative synthesis also reported fewer antibiotics prescribed in the group receiving the rapid test. The use of antiviral prescriptions was reported in six studies (3 RCTs, 3 NRSs). The rapid test group had significantly more antiviral prescriptions than the control group. One NRS not included in the quantitative synthesis also reported higher antiviral prescriptions in the rapid test group. Hospitalization was reported in six studies (2 RCTs, 4 NRSs). In the RCTs, no significant difference was observed in hospitalization rates between the groups, whereas the group receiving the rapid test had significantly fewer hospitalizations than the control group in the NRSs. Length of ED stay was reported in eight studies (3 RCTs, 5 NRSs), with heterogeneous results across the studies. Two RCTs reported no significant difference between the rapid test and control groups, whereas one RCT found significantly shorter ED stays in patients who tested positive with the rapid test. Among the 4 NRSs, one reported significantly shorter ED stays in the rapid test group, two reported significantly longer ED stays, and one found no significant difference between the groups except in patients who tested negative and were hospitalized. LOS was reported in two NRSs. One study found that patients who tested positive for influenza in the rapid test group had a shorter LOS by approximately one day compared with those in the control group, whereas the other study found no significant difference between the groups.

Economic value A total of eight studies reported data on the economic value of the Influenza A and B Viral Antigen Test [General Immunoassay] – Rapid Test. Three studies used decision analysis models to conduct cost and cost-effectiveness analyses, and five studies focused on costs. One of the cost-effectiveness analyses reported that the strategy of treating everyone without testing had the highest net health benefit among the high-risk older adult population. Among the rapid antigen tests, the nucleic acid amplification test was the most cost-effective. Another study found that the Influenza A and B Viral Antigen Test [General Immunoassay] – Rapid Test was less effective than molecular diagnostic tests and direct fluorescent antibody tests, although it was the least expensive. Of the six studies that reported costs, four indicated that the group that underwent the Influenza A and B Viral Antigen Test [General Immunoassay] – Rapid Test had lower medical costs, whereas the other two reported similar costs between the groups.

Conclusion and Recommendations Based on the current literature, the Subcommittee determined that the Influenza A and B Viral Antigen Test [General Immunoassay] – Rapid Test is a safe and effective health technology that can help reduce unnecessary additional tests and antibiotic prescriptions when diagnosing and treating suspected Influenza A and B virus infections in the ED and ICU settings. Based on the Subcommittee assessment results and in accordance with Article 4-10 of the Health Technology Re-Assessment Project Management Guidelines, conclusions were drawn and the grade of recommendation was determined for the Influenza A and B Viral Antigen Test [General Immunoassay] – Rapid Test at the 7th 2023 Health Technology Re-Assessment Committee meeting (July 14, 2023). Considering the evidence for clinical safety, effectiveness, and other evaluation criteria, the Health Technology Re-Assessment Committee decided to recommend the use of the Influenza A and B Viral Antigen Test [General Immunoassay] – Rapid Test for patients with suspected influenza infection in the ED and ICU settings in Korea.

Key words: Influenza virus A and B, Rapid antigen tests, Rapid influenza diagnostic tests, Safety, Effectiveness