전기저항기법에 기반한 눈물의 삼투압 측정 [편측]

Abstract

평가배경 ‘전기저항기법에 기반한 눈물의 삼투압 측정’은 건성안(의심) 환자에서 건성안의 진단 및 치료계획 수립을 보조하는 검사이다. 2016년 ‘전기저항기법에 기반한 눈물의 삼투압 농도 측정’으로 신의료기술평가 결과, 건성안 의심환자 및 확진환자를 대상으로 눈물의 삼투압 농도를 측정하여 건성안 진단 및 치료계획 수립에 활용하기 위한 보조적인 검사로서 안전성 및 유효성에 대한 근거가 있는 기술로 평가되었다. 이후 2019년 선별급여 80%로 등재되었으며(보건복지부 고시 제2019-78, 79호, 2019. 4. 26.), 2024년 적합성평가위원회 평가예정으로 내부 모니터링을 통해 발굴되었다. 2022년 제11차 의료기술재평가위원회(2022. 11. 11.)에서 동 기술의 평가계획서 및 소위원회 구성안에 대해 심의를 받아 재평가를 수행하였다. 본 평가목적은 건성안(의심) 환자에서 전기저항기법에 기반한 눈물의 삼투압 측정의 임상적 안전성 및 효과성에 대한 과학적 근거평가를 통해 보건의료자원의 효율적 사용을 위한 정책적 의사결정을 지원하고자 하였다.

평가방법 건성안(의심) 환자에서 전기저항기법에 기반한 눈물의 삼투압 측정의 임상적 안전성 및 효과성을 평가하기 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “전기저항기법에 기반한 눈물의 삼투압 측정 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 안과 3인, 근거기반의학 1인의 전문가 4인으로 구성하였다. 핵심질문은 “전기저항기법에 기반한 눈물의 삼투압 측정은 건성안(의심) 환자의 건성안 진단 및 치료계획 수립 보조에 임상적으로 안전하고 효과적인가?”이었다. 결과지표는 검사 관련 합병증과 위음성으로 인한 치료지연 및 위양성으로 인한 과잉진단을 안전성 지표로, 진단정확성과 의료결과에 미치는 영향을 효과성 지표로 평가하였다. 체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 5개 데이터베이스에서 검색하였으며, 문헌 선정과정은 선택 및 배제기준에 따라 두 명의 평가자가 독립적으로 수행하고, 의견이 불일치한 경우 평가자간 합의를 통해 최종 선택문헌을 결정하였다. 비뚤림위험 평가는 Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2)를 사용하여 최종 선택문헌을 대상으로 두 명의 평가자가 독립적으로 평가하였고, 의견이 불일치한 경우 평가자간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다. 사전에 정해진 자료추출 서식을 활용해 자료를 추출하여 진단정확성을 표로 제시하고, 양적 분석이 가능한 경우 메타분석을 하였다.

평가결과 총 19편의 진단법평가연구를 최종 선택하였다. 대상자에는 쇼그렌 증후군 환자, 이식편대숙주병 환자, 건성각결막염 환자, 콘택트렌즈 착용자 등 다양한 원인의 건성안 확진환자 및 의심환자가 포함되었고, 중재검사로 다수가 TearLab 기기(TearLab Corporation, San Diego, CA, USA)를 이용하여 눈물의 삼투압을 측정하였다. 비뚤림위험 평가 중 적용성에 대한 우려와 관련하여 동종조혈모세포이식 환자를 대상으로 하는 4편의 문헌에서 환자선택 영역의 적용성에 대한 우려를 ‘높음’으로, 목표질환이 눈 이식편대숙주병(ocular graft-versus-host disease, oGVHD)인 3편에서 참고표준검사 영역의 적용성에 대한 우려를 ‘높음’으로 평가하였다. 안전성 안전성은 검사 관련 합병증과 검사결과의 위음성으로 인한 치료지연 및 위양성으로 인한 과잉진단을 지표로 평가하고자 하였으나, 이를 보고한 문헌은 없었다. 이에 소위원회에서는 전기저항기법에 기반한 눈물의 삼투압 측정이 눈물을 채취하여 체외에서 이루어지는 검사로 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않으며, 건성안 진단의 보조적 역할로 치료지연, 과잉진단에 영향을 미칠 우려는 낮아 안전한 기술로 평가하였다. 효과성 효과성은 진단정확성과 의료결과에 미치는 영향으로 평가하였다. 의료결과에 미치는 영향은 건성안의 진단이나 치료계획 및 방법에 미치는 영향으로 정의하였는데, 이를 보고한 문헌은 없었다. 진단정확성은 총 19편의 문헌에서 보고하였으며, 전체 문헌을 대상으로 분석 후 목표질환이 건성안인 경우와 oGVHD인 경우를 구분하여 분석하였다. 건성안이 목표질환인 문헌은 15편, oGVHD가 목표질환인 문헌은 3편, 두 가지 모두에 대한 진단정확성을 제시한 문헌은 1편이었다. 전체 진단정확성은 통합 민감도 0.64(95% confidence interval (CI) 0.51-0.75), 통합 특이도 0.79(95% CI 0.68-0.87), 통합 area under the curve (AUC) 0.78(95% CI 0.74-0.82)이었다. 목표질환별로 구분해서 분석한 결과, 건성안이 목표질환인 경우(16편), 통합 민감도 0.55(95% CI 0.43-0.66), 통합 특이도 0.84(95% CI 0.73-0.91), 통합 AUC 0.75(95% CI 0.71-0.78)였고, oGVHD가 목표질환인 경우(4편)는 통합 민감도 0.84(95% CI 0.60-0.95), 통합 특이도 0.65(95% CI 0.50-0.78), 통합 AUC 0.79(95% CI 0.75-0.82)이었다. 비교검사인 안구표면질환지수(Ocular Surface Disease Index, OSDI, 6편)의 진단정확성은 통합 민감도 0.78(95% CI 0.52-0.92), 통합 특이도 0.82(95% CI 0.70-0.90), 통합 AUC 0.87(95% CI 0.84-0.90)이었다. 눈물막파괴시간(tear break-up time, TBUT, 7편)은 통합 민감도 0.74(95% CI 0.68-0.80), 통합 특이도 0.66(95% CI 0.57-0.74), 통합 AUC 0.76(95% CI 0.72-0.80)이었다. 쉬르머검사는(Schirmer test, 5편) 통합 민감도 0.77(95% CI 0.63-0.87), 통합 특이도 0.82(95% CI 0.54-0.95), 통합 AUC 0.85(95% CI 0.82-0.88)였고, 각막 염색과 결막 염색을 포함하는 안구표면염색(ocular surface staining, 5편)은 통합 민감도 0.42(95% CI 0.24-0.62), 통합 특이도 0.91(95% CI 0.78-0.97), 통합 AUC 0.79(95% CI 0.75-0.82)였다. 결론 및 제언 소위원회에서는 체계적 문헌고찰 결과를 바탕으로 전기저항기법에 기반한 눈물의 삼투압 측정의 진단정확성이 기존 검사보다 높지 않아 단독검사로 활용할 수는 없으나, 건성안을 유발하는 여러 가지 요인을 고려했을 때 건성안 진단의 보조검사로 삼투압 등 추가정보를 제공할 수 있는 기술이라고 판단하였다. 더불어 염증으로 인한 눈물샘이나 마이봄샘의 기능장애, 눈물 증발과다 등 여러 요인이 건성안 발생에 관여한다는 점에서 눈물의 삼투압 측정이 필요한 대상을 특정하는 것은 어렵다는 의견이 있었다. 2023년 제7차 의료기술재평가위원회(2023. 7. 14.)는 의료기술재평가사업 관리지침 제4조 제10항에 의거 “전기저항기법에 기반한 눈물의 삼투압 측정”에 대해 다음과 같이 심의하였다. 건성안의 진단 및 치료계획 수립을 위한 보조 검사로 전기저항기법에 기반한 눈물의 삼투압 측정은 눈물을 이용한 체외 검사로 안전성은 문제가 없으나, 진단정확성이 높지 않아 단독검사로 활용할 수는 없고, 건성안을 유발하는 여러 가지 요인을 고려했을 때 건성안 발생원인이 규명되지 않은 경우 검사를 할 수 있다. 하지만, 건성안 진단을 위한 눈물막파괴시간검사, 쉬르머검사 등 여러 검사가 존재하는 국내 상황 등을 고려하였을 때 동 기술의 임상적 유용성을 설명할 근거가 충분하지 않다고 판단하였다. 이에 의료기술재평가위원회는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황에서 건성안(의심) 환자의 건성안 진단 및 치료계획 수립을 보조하는데 전기저항기법에 기반한 눈물의 삼투압 측정을 ‘불충분’으로 심의하였다.

주요어 눈물의 삼투압, 건성안, 전기저항기법, 진단정확성

Tear Osmolarity Measurement based on the Electrical Impedance Technique (Unilateral)

Background Tear osmolarity measurement based on the electrical impedance technique is used in diagnosis and treatment planning for patients with suspected dry eye disease. In 2016, the technique underwent a new health technology assessment under the name “Tear osmolarity measurement based on the electrical impedance technique” and was rated as a safe and effective auxiliary test for diagnosing dry eye and planning treatment for patients with suspected or confirmed dry eye disease. It was listed as a selective reimbursable procedure with an 80% copayment rate in 2019 (Ministry of Health and Welfare Bulletin No. 2019-78, 79, April 26, 2019) and identified for eligibility assessment in 2024 through internal monitoring. At the 11th 2022 Health Technology Reassessment Committee meeting (November 11, 2022), the assessment and subcommittee composition plans were reviewed, and a reassessment was carried out accordingly. The purpose of this assessment was to determine the clinical safety and efficacy of tear osmolarity measurement based on the electrical impedance technique in patients with suspected dry eye disease. The results will support policy decision-making for the efficient use of healthcare resources.

Method The clinical safety and effectiveness of tear osmolarity measurement based on the electrical impedance technique in patients with suspected dry eye disease were assessed through a systematic review. All assessment methods were finalized through discussion with the "Subcommittee for Tear osmolarity measurement based on the electrical impedance technique" (hereinafter the "Subcommittee") in consideration of the objectives. The subcommittee consisted of four experts, namely three ophthalmologists and one evidence-based medicine expert. The key question was “Is Tear osmolarity measurement based on the electrical impedance technique clinically safe and effective for aiding in the diagnosis and treatment planning for dry eye disease in patients with (suspected) dry eye disease?” Safety was assessed based on test-related complications, delayed treatment owing to false negatives, and overdiagnosis owing to false positives. Effectiveness was assessed based on diagnostic accuracy and the effect on clinical outcomes. Literature searches were performed using three international and five Korean databases. The literature selection process was carried out independently by two reviewers according to inclusion and exclusion criteria. In cases of disagreement, consensus was reached through discussion. Risk of bias was assessed using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2. The two reviewers independently evaluated the studies and any discrepancies were resolved through consensus. Data extraction was performed using a predetermined data extraction form. Diagnostic accuracy is presented in a table. A meta-analysis was conducted if quantitative analysis was feasible.

Results In total, 19 diagnostic evaluation studies were included. The patient populations included those with confirmed or suspected dry eye of various causes, such as Sjögren's syndrome, graft-versus-host disease, dry eye keratitis, and contact lens wearers. Most studies used the TearLab device as the index test (TearLab Corporation, San Diego, CA, USA) to measure tear osmolarity. Regarding the risk of bias for applicability, four studies on hematopoietic stem cell transplant recipients rated the risk of bias for applicability of patient selection as “high,” whereas three studies on ocular graft-versus-host disease (oGVHD) rated the risk of bias for applicability of the reference standard as “high.”

Safety Safety was to be assessed based on test-related complications, delayed treatment owing to false negatives, and overdiagnosis owing to false positives, but none of the studies reported these data. As tear osmolarity measurement based on the electrical impedance technique is an extracorporeal test using tear samples that poses no direct harm to patients and has a low risk of delayed treatment or overdiagnosis as an auxiliary test for dry eye disease, the Subcommittee determined the technique to be safe.

Effectiveness Effectiveness was assessed based on diagnostic accuracy and effect on medical outcomes. Effect on medical outcomes was defined as the effects on the diagnosis and treatment plans and modalities for dry eye disease. However, none of the studies reported relevant data. Diagnostic accuracy was reported in 19 studies; the data were analyzed for all 19 studies and separately for studies targeting dry eye and oGVHD. There were 15 studies on dry eye disease, three studies on oGVHD, and one study reporting diagnostic accuracy for both conditions. Regarding the overall diagnostic accuracy, the technique had a pooled sensitivity of 0.64 (95% confidence interval (CI) 0.51–0.75), specificity of 0.79 (95% CI 0.68–0.87), and area under the curve (AUC) of 0.78 (95% CI 0.74–0.82). Specifically for dry eye disease, the pooled sensitivity was 0.55 (95% CI 0.43–0.66), specificity was 0.84 (95% CI 0.73–0.91), and AUC was 0.75 (95% CI 0.71–0.78). Specifically for oGVHD, the pooled sensitivity was 0.84 (95% CI 0.60–0.95), specificity was 0.65 (95% CI 0.50–0.78), and AUC was 0.79 (95% CI 0.75–0.82). Regarding the diagnostic accuracy of comparators, the ocular surface disease index (six studies) had a pooled sensitivity of 0.78 (95% CI 0.52–0.92), specificity of 0.82 (95% CI 0.70–0.90), and AUC of 0.87 (95% CI 0.84–0.90). Tear break-up time (TBUT; seven studies) had a pooled sensitivity of 0.74 (95% CI 0.68–0.80), specificity of 0.66 (95% CI 0.57–0.74), and AUC of 0.76 (95% CI 0.72–0.80). The Schirmer test (five studies) had a pooled sensitivity of 0.77 (95% CI 0.63–0.87), specificity of 0.82 (95% CI 0.54–0.95), and AUC of 0.85 (95% CI 0.82–0.88). Ocular surface staining, including corneal and conjunctival staining (five studies), had a pooled sensitivity of 0.42 (95% CI 0.24–0.62), specificity of 0.91 (95% CI 0.78–0.97), and AUC of 0.79 (95% CI 0.75–0.82).

Conclusion and Recommendation The Subcommittee concluded that although tear osmolarity measurement based on the electrical impedance technique cannot be used as a standalone test owing to the non-superior diagnostic accuracy to existing tests, it can provide additional information, such as osmolarity, and serve as an auxiliary test for the diagnosis of dry eye disease. Additionally, the Subcommittee stated that specifying the indication for tear osmolarity measurement is difficult as multiple factors, such as inflammation-related dysfunction of the lacrimal or meibomian glands and excessive tear evaporation, contribute to dry eye disease. Based on Article 4–10 of the Health Technology Reassessment Project Management Guidelines, the seventh 2023 Health Technology Reassessment Committee drew the following conclusions for the “Tear osmolarity measurement based on the electrical impedance technique” (July 14, 2023): Although tear osmolarity measurement based on the electrical impedance technique has no safety concerns, it cannot be used as a standalone test owing to the low diagnostic accuracy but can be performed if the cause of dry eye disease is not identified in consideration of various factors that induce dry eye disease. However, its clinical utility as a standalone test is insufficient given the availability of several diagnostic tests for dry eye disease, such as the TBUT and Schirmer test. Therefore, the Health Technology Reassessment Committee rated the evidence to recommend the use of tear osmolarity measurement based on the electrical impedance technique in patients with suspected dry eye disease as “insufficient.”

Key words: Tear Osmolarity, Dry Eye Disease, Electrical Impedance Technique, Diagnostic Accuracy