표준치료가 힘든 2형 혹은 3형 만성 C형간염에서 Sofosbuvir (Hepatitis C Virus NS5B Polymerase Inhibitor) 병합요법의 효과

Abstract

HCV의 non-structure protein 중 NS5B polymerase를억제하는 항바이러스제제인 sofosbuvir는 최근 2상 임상시험에서 HCV genotype 1형 환자에서 초치료로 페그인터페론과 리바비린 병합요법으로 12주 혹은 24주 치료시 sustained virological response (SVR)가 87% 혹은 89%라는 뛰어난 치료반응을 보여주었다.1 또한 HCV genotype 2형 혹은3형 환자에서 sofosbuvir와 리바비린 병합요법 12주 치료시에는 100%의 SVR을 보여주었다.2 이번에 Jacobson 등3은 sofosbuvir의3상 연구인 POSITRON 연구(여러가지 이유로 기존의 페그인터페론 리바비린 병합요법 치료가 힘든 HCV genotype 2, 3형 환자에서 sofosbuvir와 리바비린의 병합요법) 와 FUSION 연구(기존 인터페론 리바비린 병합요법에서실패한 HCV genotype 2, 3형 환자에서 sofosbuvir와 리바비린 병합요법 12주 치료와 16주 치료의 비교연구)를 분석하고, sofosbuvir 병합 치료 종료 12주째에 SVR (SVR12) 및 부작용 등을 분석하였다.3 결과를 보면, POSITRON 연구의 경우 기존의 페그인터페론 치료에 부작용이 심하거나 다른 동반 질환으로 인해서 치료가 어려운 전체 280명의 HCV genotype 2, 3형 환자들을이중 맹검으로 위약군과 치료군을 1：3 비율로 나누어서 12 주간 치료를 시행하였다. 연구에 포함된 환자들은 주로 정신과적 질환(57%)과 자가면역성 질환(19%) 등으로 인한 경우가대다수였다. 치료 중 대부분 환자들이 치료 4주에 HCV RNA 가 음전되었고(serum HCV-RNA level ＜25 IU/mL by real time PCR), 치료 12주에 모든 환자가 HCV RNA가 음전되었으며, 치료 중 무반응 환자는 전혀 없었다. 하지만, 일부 환자가 치료 후 재발하여 치료 종료 12주째 78%의 SVR12를 보였다. 단변량 분석에서 보면 나이나 인종 간에 치료반응 차이가없었지만, 남성보다 여성이 좀 더 좋은 치료 반응을 보였다(odds ratio [OR], 2.044; 95% confidential interval [CI], 1.015-4.116; p=0.045). IL28B, 치료 전 HCV RNA 농도, 그리고 치료 전 ALT 수치 등은 치료반응 차이가 없었지만, 간경변증이 없거나(OR, 2.638; 95% CI, 1.168-5.952; p=0.019), HCV genotype 2인 경우(OR, 7.996; 95% CI, 3.498-18,275; p＜0.001) 치료반응이 좋았다. HCV genotype과 성별은 다변량 분석에서도 독립적인 인자임을 확인시켜 주었다. 간경변증이 있는 경우 SVR12가 낮았는데, HCV genotype 3형의경우 간경변증이 없는 환자 SVR12는 68%, 간경변증이 있는환자는 21%로 치료반응이 좋지 않았다. FUSION 연구 결과를 보면, 기존 페그인테페론 리바비린병합요법에서 치료 실패를 경험한 195명 환자 중 한 군은 sofosbuvir 리바비린 12주를 투여하고, 다른 군은 16주를 투여하였다. 각 군에 간경변증 환자를 각각 30%씩 배정하였다. 그 결과 sofosbuvir 리바리린 12주군의 SVR12는 50%로, 16 주군은 73%로 두 군 간에 통계적 차이가 있었다(p＜0.001). 단변량 분석에서 보면 POSITRON 연구와 마찬가지로 나이, 인종과의 연관성은 없었으나, 여자에서 남자보다 치료효과가높아(OR, 3.036; 95% CI, 1.214-7.594; p=0.018) 성별과의연관성을 시사하였다. IL28B과 치료 전 HCV RNA 농도는연관성이 없었지만, HCV genotype 2형인 경우(OR, 14.684; 95% CI, 4.956-43.508; p＜0.001)와 간경변증이 없는 경우(OR, 3.545; 95% CI, 1.487-8.454; p=0.004) 치료효과가 높았다. 다변량 연구를 시행하였을 때는 12주 치료군의 경우에는 HCV genotype과 간경변증 유무가, 16주 치료군의 경우HCV genotype과 성별이 각각 독립적인 인자로 작용하였다. 두 연구 모두에서 sofosbuvir 치료 후 재발한 환자들을 대상으로 내성 유전자 검사를 추가로 시행하였으나, sofosbuvir 내성 변이는 관찰되지않았다. 부작용 및 안정성 측면에서는 두 연구 모두에서 부작용으로 약을 끊은 경우는 거의 없었음을 알 수 있는데, 특히POSITIRON 연구의 위약군과 실험군을 비교해보면 각각 4% 와 2%로 거의 차이가 없었으며, 발생한 부작용의 내용에서도위약과 비교해서 피로감과 불면증이 더 잦은 빈도로 발생하였고, 혈액학적 부작용에서는 적혈구 감소증 이외에는 백혈구나혈소판의 감소는 관찰되지 않았다. FUSION 연구의 12주와16주의 기간 동안 심각한 부작용 발생 빈도도 각각 5%와 3% 로 거의 차이가 없었으며, 간경변증 유무에 따른 비교에서도차이가 없어서 복용기간의 연장이 부작용의 빈도를 늘리는 등의 일은 없었다. 결론으로, 과거에 치료를 받았거나 혹은 여러가지 이유로기존의 치료가 힘들었던 genotype 2형 혹은 3형 환자에게sofosbuvir 리바비린 병합요법은 매우 효과적이었다. 특히 간경변증이 없는 genotype 2형 만성 C형간염 환자에게 특히치료효과가 우월하였다. 과거에 기존치료에 실패하였던 genotype 3형 환자에게는 16주 치료가 훨씬 더 효과적이었다.