Human Telomerase

Abstract

Human telomerase RNA(hTR), human telomerase catalytic subunit(hTERT)및 telomerase-associated protein(TPI)로 구성된 telomerase는 telomere길이 유지및 이에 따른 세포의 immortalization과 발암화에 직접적으로 관여한다. Telomerase활성도를 나타내는 암조직및 암세포주에서는 상기한 telomerase의 모든 구성요소가 발현되지만 telomerase활성도를 나타내지 않는 세포주나 조직에서는 TPI mRNA나 hTR은 발현되더라도 hTERT는 발현되지 않는다. 따라서 hTERT발현은 암세포에 특이하게 이루어지며 telomerase활성도의 결정인자이다. Telomerase활성화는 p53, p21WAF1및 p16INK4a와 같은 복합적인 proliferative lifespan barriers(PLBs)인자들이나 불특정적인 암억제 인자들의 결손과 병행되었을 때 발암과정의 주원인이 된다. 이는 인체 암조직에서 대개 복합적인 유전자 결손및 변형이 발견되는 이유이기도 하다. 대부분의 암세포에서 일정길이 이상의 telomere가 유지되는 까닭에 telomerase활성의 조절에 따른 암세포의 선별적 사멸유도는 암정복에 있어 중대한 관심사가 되어왔다. 그러나 현재까지는 hTERT조절기전이 명료하게 규명되어 있지 않으며 1999년부터 hTERT promoter의 cloning및 그 구조와 관련전사인자의 작용부위의 보고가 있어 왔다. 본인도 수년전에 hTERT promoter(1.7 kb)를 cloning하였으며 관련 전사조절인자의 연구를 진행하여 왔다. 본인및 다른 연구팀의 분석작업 결과에 따르면 hTERT promoter는 c-Myc및 Sp1을 포함하여 매우 다양한 전사인자들의 작용부위를 지님이 밝혀졌고 이 결과는 hTERT가 세포및 조직에 따라 다양한 조절기전에 의해 조절될 가능성을 제시한다. 따라서 본인의 연구방향은 암세포 특이성 hTERT활성 전사 인자를 찾아내는 한편 분화가 완료된 정상세포의 hTERT활성 억제 인자를 동시에 규명함으로써 hTERT promoter부위상에 위치하는 이들 인자의 작용부위를 결정하고자 한다. 이 결과에 의해서 암세포의 선별적 사멸을 유도하는 새로운 암치료법을 개발하고자 함이 본 연구의 목표이다. 이 연구결과는 다양한 암세포주및 동물의 암모델을 이용하여 검증될 것이며 그 결과의 인체적용 방법을 추구할 것이다. 상기한 목적에 따라 본인은 hTERT promoter의 reporter assay와 cDNA microarray로부터 hTERT활성화 관현 암세포 특이 전사인자의 규명및 이들 전사인자의 hTERT promoter상 작용부위를 파악하고자 한다.