알레르겐 면역요법(피하주사)-아토피피부염

Abstract

평가배경 알레르겐 면역요법(Allergen Immunotherapy)은 원인항원을 피하주사로 소량씩 점차 증량하여 원인항원에 대한 과민성을 낮추고 증상을 호전시키는 의료행위이다. 신의료기술평가제도 도입 전 건강보험에 등재되어(보건복지부고시 제2000-74호, 2000.12.28.) 2001년 1월 1일부터 비급여로 사용 중이다. 알레르겐 면역요법(피하주사) (Allergen SubCutaneous ImmunoTherapy, 이하, SCIT)은 내부 모니터링을 통해 의료기술재평가 주제로 발굴하였고 전문가 대상선별, 우선순위 심의를 거쳐 재평가 대상으로 선정되었다. 2023년 제2차 의료기술재평가위원회(2023.2.10.)에서 평가계획서 심의를 받아 임상적 안전성 및 효과성 등을 확인하고 의료기술의 적정 사용을 위한 정책적 의사결정을 지원하고자 재평가를 수행하였다.

평가방법 아토피피부염 환자에서 알레르겐 면역요법(피하주사)의 임상적 안전성 및 효과성 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “알레르기비염천식, 아토피피부염 알레르겐 면역요법(피하주사) 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 평가의 핵심질문은 “알레르겐 면역요법(피하주사)은 약물치료 중인 아토피피부염 환자에서 임상적으로 안전하고 효과적인가?”이었고, 안전성은 보고된 전신, 국소, 중대한 이상반응을 결과지표로 하였고, 효과성은 증상약물점수, 증상점수, 약물 사용량 점수, 삶의 질을 결과지표로 정하였다. 체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개, 국내 3개 데이터베이스에서 검색하여 문헌선정 및 배제기준에 따라 두 명의 평가자가 독립적으로 수행하고, 의견 불일치가 있는 경우에는 평가자간 합의를 통해 최종 선택문헌을 결정하였다. 문헌의 비뚤림위험 평가는 Cochrane의 Risk of Bias (RoB)를 사용하였고, 최종 선택문헌을 대상으로 안건 담당자가 독립적으로 평가하여 소위원회의 검토를 진행하였다. 자료추출은 미리 정해놓은 양식을 활용하였으며, 자료분석은 정량적 분석(quantitative analysis)을 진행하고 불가능한 경우 정성적(qualitative review) 분석으로 기술하였다. 본 평가에서 수행한 체계적 문헌고찰 결과는 Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 방법을 이용하여 근거수준을 평가하였다. 또한, 아토피피부염 환자를 대상으로 초점집단면담을 통하여 4가지 영역에 대한 환자가치를 조사하였다. 문헌의 안전성ㆍ효과성 평가결과와 환자가치 조사결과를 토대로 권고등급을 결정하였다.

평가결과 아토피피부염에서 알레르겐 면역요법(피하주사)의 추가 치료효과(Add-on treatment effect)에 대한 체계적 문헌고찰 결과, 총 3편의 무작위배정 임상시험(Randomized Controlled Trials, RCT)을 선택하였다. 선택문헌의 비뚤림위험 평가는 항목별 낮음(Low) 혹은 불확실(Unclear)이었으며, 결과평가자의 눈가림을 시행하지 않아 실행비뚤림, 결과평가비뚤림 및 기타 비뚤림위험은 높음(High)으로 확인되었으나 결과변수에 따른 전반적인 GRADE 근거수준은 중등도(moderate)이었다.

안전성 아토피피부염에서 총 3편의 안전성 결과지표를 전신, 국소, 중대한 이상반응으로 범주화하였다. 전신 이상반응의 합성결과는 약물치료 중인 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)과 위약병용군(Placebo) 간 발생위험비가 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Risk Ratio (RR) 0.32, 95% Confidence Interval (CI) 0.07~1.48, I2=0%). 국소 이상반응도 두 군 간 유의한 차이는 없었다(RR 1.42, 95% CI 0.40~5.05, I2=30%).

효과성 약물치료 중인 아토피피부염 환자에서 알레르겐 면역요법(피하주사)의 효과성은 3편에서 증상점수, 약물점수, 삶의 질을 통해 확인하였다. 총 3편에서 위약병용군(Placebo)과의 효과성을 비교한 문헌은 2편이었다. 효과성에 대한 메타분석을 진행한 결과, 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)은 위약병용군보다 증상점수(RCT 2개)는 유의한 개선효과가 있었다(증상점수 표준화된 평균차이, Standardized mean difference, SMD -1.15, 95% CI –1.47~-0.84, I2=0%). 또한, 2편에서 제시한 삶의 질 점수의 합성결과는 위약 병용군(Placebo)보다 유의한 개선 효과가 있었다(Mean difference, MD 3.35, 95% CI –4.64~-2.06, I2=0%). 그 외 약물점수의 경우, 1편에서 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)이 위약병용군(Placebo)보다 개선되었다.

환자가치 조사 아토피피부염 환자에서 증상의 발현시기는 환자마다 달랐으며 원인도 대부분 명확하지는 않은 상황이었다. 아토피피부염 환자에서 알레르겐 면역요법(피하주사)은 기존 치료법에 효과가 없어 치료법을 검색한 후, 의사와 상의하거나 의사의 추천으로 선택하였다. 그러나 일부 환자는 항원이 불확실하거나 치료 주기를 놓칠 경우, 초기치료로 시작해야하는 등의 이유로 알레르겐 면역요법(피하주사)을 치료법으로 선택하지 않았다. 알레르겐 면역요법(피하주사)은 주기적 병원방문의 번거로움이 있으며, 다른 약물과 병용하여 증상악화를 예방하는 수준이거나 별 효과를 못 느껴 중단한 경우도 있었다. 부가적으로 증상수준을 확인하기 위한 객관적 지표를 임상에서 적용해야한다는 의견을 제시하였다.

결론 및 제언 알레르겐 면역요법(피하주사) 소위원회에서는 현재 문헌적 근거를 바탕으로 ‘알레르겐 면역요법-아토피피부염’의 평가명과 안전성 및 효과성에 대한 평가결과를 다음과 같이 제언하였다. 소위원회는 재평가 목적에 부합하는 의료행위의 범위와 평가대상을 명확히 하고자 ‘알레르겐 면역요법-피부염’에서 ‘알레르겐 면역요법(피하주사)-아토피피부염’으로 평가명 변경을 제안하였다. 약물치료 중인 아토피피부염에서 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)과 위약병용군(Placebo) 간 전신, 국소 혹은 중대한 이상반응 발생률에 차이는 없으나, 본 평가결과만으로 이상반응의 발생가능성을 배제할 수는 없으므로 알레르겐 면역요법(피하주사)은 의료진이 면밀하게 관찰하면서 시행할 것을 권장하였다. 또한, 약물치료 중인 아토피피부염 환자에서 알레르겐 면역요법(피하주사) 병용군(SCIT)은 위약병용군(Placebo)보다 증상점수, 삶의 질이 개선되었으나, 이를 증명할 근거문헌이나 대상자 수가 부족하여 추가 연구가 필요하다고 판단하였다. 소위원회는 알레르겐 면역요법(피하주사)은 알레르겐 면역요법의 제형이나 투여경로의 개선 등 다양한 임상연구들이 이루어지고 있으며, 증상개선 외 추가 이득에 대한 새로운 근거생성과 축적이 필요하다고 제언하였다. 또한, 알레르겐 면역요법(피하주사)은 장기간 치료과정동안 환자가 프로토콜에 순응해야 하므로 환자선호도와 치료의지가 높을 때 의료진의 충분한 설명 후에 적용해야 하며, 아나필락시스와 같은 중대한 전신 이상반응이 드물게 발생할 수도 있어 의료진의 관리감독 하에 응급처치가 가능한 의료환경에서 시행해야 한다고 제언하였다. 2023년 제11차 의료기술재평가위원회(2023.11.10.)에서는 소위원회 결론 및 분과 의견을 검토하여 의료기술재평가사업 관리지침 제4조제10항에 의거 “아토피피부염 환자에서 알레르겐 면역요법(피하주사)”에 대해 다음과 같이 심의하고 평가병 변경과 권고등급을 결정하였다. 의료기술재평가위원회에는 재평가재평가 목적에 부합하는 의료행위의 범위와 평가대상을 명확히 하고자 ‘알레르겐면역요법-피부염’에서 ‘알레르겐 면역요법(피하주사)-아토피피부염’으로 평가명을 변경하기로 심의하였다. 의료기술재평가위원회에는 임상적 안전성과 효과성의 근거 및 그 외 평가항목 등을 종합적으로 고려하였을 때, 국내 임상상황이나 가치에 따라 임상적 유용성이 달라질 수 있어 약물치료 중인 아토피피부염 환자에서 증상 호전을 위해 알레르겐 면역요법(피하주사)의 추가 사용을 ‘불충분’으로 심의하였다(권고등급: 불충분).

주요어 아토피피부염, 알레르겐 면역요법(피하주사), 안전성, 유효성

Allergen Subcutaneous Immunotherapy (SCIT) – Atopic Dermatitis

Background Allergen immunotherapy is a medical practice that involves administering subcutaneous injections of the causative antigen in incrementally increasing doses to reduce hypersensitivity to the causative antigen and improve allergy symptoms. This procedure was listed for health insurance coverage before the introduction of the New Health Technology Assessment system (Ministry of Health and Welfare Bulletin, 2000-74, December 28, 2000) and has been used as a non-reimbursable item since January 1, 2001. Allergen subcutaneous immunotherapy (SCIT) was identified as a candidate for re-assessment through internal monitoring and was selected for re-assessment after expert selection and priority review. The re-assessment plan was reviewed and approved at the 2nd 2023 Health Technology Re-Assessment Committee meeting (February 10, 2023), and a re-assessment was conducted to validate the clinical safety and effectiveness of the technique and support policy decisions for its appropriate use.

Methods A systematic review was conducted to assess the clinical safety and effectiveness of Allergen SCIT – Atopic Dermatitis. All assessment methods were finalized based on discussions with the “Subcommittee for Allergen SCIT – Allergic Rhinitis, Asthma, Atopic Dermatitis” (hereinafter referred to as the Subcommittee) regarding the objectives of the assessment. The key question was “Is Allergen SCIT clinically safe and effective for patients with atopic dermatitis who are undergoing pharmacotherapy?" The safety outcomes included systemic, local, and serious adverse events (AEs), and the effectiveness outcomes included symptom medication score, symptom score, medication score, and quality of life. Literature searches were conducted in three international and three Korean databases. Study selection was independently performed by two reviewers based on the inclusion and exclusion criteria, and disagreements were resolved by reaching a consensus through discussions. Risk of bias was assessed using the Cochrane Risk of Bias (RoB) tool. The principal investigator independently assessed the included studies, and the results were subsequently reviewed by the Subcommittee. Data extraction was carried out using a predefined data extraction form. Quantitative analysis was performed where possible, and qualitative review was performed otherwise. The level of evidence of this systematic review was assessed using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) method. Additionally, a patient survey was conducted using focus group interviews with patients with atopic dermatitis regarding patient values in four domains. The grade of recommendation was determined based on the safety and effectiveness assessment results and patient value survey.

Results A total of three randomized controlled trials (RCTs) were selected to assess the add-on treatment effect of Allergen SCIT in atopic dermatitis. The risk of bias assessment for the selected literature was generally low or unclear across all domains. However, some studies showed a high risk of bias for performance, outcome assessment, and other areas due to the lack of assessor blinding. The overall GRADE evidence level was high or moderate.

Safety All three studies reported systemic, local, and serious AEs for the assessment of safety of Allergen SCIT in atopic dermatitis. No significant differences in the risk ratio (RR) for systemic AEs were observed between the Allergen SCIT add-on and placebo groups (RR 0.32, 95% confidence interval [CI] 0.07–1.48, I2 = 0%). Similarly, no significant differences in local AEs were found between the groups (RR 1.42, 95% CI 0.40–5.05, I2 = 30%).

Effectiveness Of the three included studies, two compared the effectiveness of Allergen SCIT against a placebo. A meta-analysis of these two RCTs showed that the Allergen SCIT add-on group had significant improvements in symptom scores compared with the placebo group (standardized mean difference [SMD] -1.15, 95% CI -1.47 – -0.84, I2 = 0%). In addition, the intervention led to significant improvements in quality of life scores compared with the placebo group (mean difference [MD] 3.35, 95% CI -4.64 – -2.06, I2 = 0%). For medication scores, one study reported that the Allergen SCIT group showed improvement over the placebo group.

Patient value survey In patients with atopic dermatitis, the timing of symptom onset varied, and the causes were often unclear. These patients selected Allergen SCIT after an online search because they did not respond to conventional treatment or after discussion with or recommendation from their physician. However, some patients did not opt for Allergen SCIT because of uncertainty regarding the causative antigen or the need to restart initial treatment if the therapy was interrupted. The reasons for stopping Allergen SCIT included the requirement for periodic hospital visits, the need for concomitant use of other medications to prevent symptom exacerbation, and ineffectiveness. Additionally, the patient survey identified a suggestion to implement objective indicators in clinical practice to verify symptom levels.

Conclusion and Recommendations Based on the current evidence, the Subcommittee provided the following recommendations regarding the name, safety, and effectiveness of “Allergen Immunotherapy – Atopic Dermatitis.” To clarify the scope and target of the medical practice for the purpose of re-assessment, the Subcommittee suggested changing the name from “Allergen Immunotherapy – Atopic Dermatitis” to “Allergen SCIT – Atopic Dermatitis.” In patients with atopic dermatitis undergoing pharmacotherapy, no significant differences in the incidence of systemic, local, or serious AEs were observed between the Allergen SCIT and placebo groups. However, given that the risk of AEs cannot be eliminated, the Subcommittee recommended that Allergen SCIT be administered with close monitoring by healthcare professionals. Furthermore, although the Allergen SCIT group showed improvements in symptom scores and quality of life compared with the placebo group, the Subcommittee suggested that additional research was needed because the relevant data and corresponding sample sizes were limited. The Subcommittee noted that ongoing clinical studies are being conducted on different formulations and administration routes of Allergen SCIT and that new evidence should be collected regarding additional benefits beyond symptom improvement. Given the long-term nature of the treatment, patient adherence is essential. Thus, the Subcommittee emphasized the importance of thorough explanations by healthcare providers and recommended that the treatment should be given in a supervised medical environment due to the rare occurrence of serious systemic reactions such as anaphylaxis. Based on the Subcommittee assessment results and in accordance with Article 4-10 of the Health Technology Re-Assessment Project Management Guidelines, the following conclusions were drawn for “Allergen SCIT – Atopic Dermatitis” at the 11th 2023 Health Technology Re-Assessment Committee meeting (November 10, 2023). To clarify the scope and target of the medical practice for the purpose of re-assessment, the Health Technology Re-Assessment Committee decided to change the name from “Allergen Immunotherapy – Atopic Dermatitis” to “Allergen SCIT – Atopic Dermatitis.” Based on a comprehensive review of the clinical safety, effectiveness, and other assessment items, the Health Technology Re-Assessment Committee concluded that the evidence for the additional use of Allergen SCIT for symptom improvement in patients with atopic dermatitis undergoing pharmacotherapy is insufficient.

Grade of recommendation: Insufficient evidence

Key Words: Atopic dermatitis, Subcutaneous allergen immunotherapy, Safety, Effectiveness