이뮤노시아닌

Abstract

평가배경

‘비스쿰 알붐(Viscum album)’, ‘이뮤노시아닌(Immunocyanin)’, ‘싸이모신 알파 1(Thymosin α1)’은 암 환자 및 면역기능 저하자를 대상으로 종양 치료, 항암 보조요법, 암 재발 예방, 면역기능 보조요법 등의 목적으로 사용되고 있는 비급여 주사제이다.

‘비급여 상세내역조사’ 자료에 따르면, 해당 약제들은 종양용약 중에서도 진료비 규모가 큰 항목에 속한다.

이들 기술은 ‘건강보험 비급여 관리강화 종합대책’ 수립(’20.12.31.)에 따라, 적정한 의료서비스 제공및 합리적 의료이용을 지원하기 위해 유관기관으로부터 의료기술재평가를 요청받았다. 2024년 제4차 의료기술재평가위원회(2024.4.12.)에서 의료기술재평가 계획서 및 소위원회 구성안을 심의하고, 임상적 안전성과 유효성에 대한 전문적이고 심층적인 검토를 통해 재평가를 수행하였다.

본 평가의 목적은 비스쿰 알붐(Viscum album), 이뮤노시아닌(Immunocyanin) 및 싸이모신 알파 1(Thymosin α1)의 임상적 안전성과 유효성에 대한 객관적인 근거를 도출하고, 해당 기술에 대한 의료기술재평가 권고등급을 제시하는 데 있다. 본 보고서에는 그 중 이뮤노시아닌의 안전성 및 유효성평가 내용이 포함되어 있다.

평가방법

이뮤노시아닌의 안전성 및 유효성을 평가하기 위해 체계적 문헌고찰(Systematic Review)을 수행하였다. 세부 평가 방법 및 결과는 「비스쿰 알붐ㆍ이뮤노시아닌ㆍ싸이모신 알파 1 약물의 안전성 및 유효성 평가 통합 소위원회」(이하 ‘소위원회’)의 검토와 논의를 거쳐 확정하였다.

소위원회는 의료기술재평가위원회에서 심의한 평가계획에 따라 혈액종양내과 2인, 가정의학과 2인, 근거기반의학 전문가 2인으로 구성되어 총 6인이 참여하였다.

본 평가의 대상자는 암 환자로 설정하였다. 안전성 평가는 심각한 이상반응 및 부작용, 일반적인 이상반응 및 부작용 등을 주요 지표로 설정하였다. 유효성은 생존율, 재발 및 질병진행, 항암반응률, 삶의 질을 결과지표로 설정하였다. 해당 약물이 주로 암 환자에게 사용된다는 점을 고려하여 본 평가는 선택 비뚤림 및 교란 요인 등을 최소화할 수 있는 연구설계인 무작위배정 비교임상시험(Randomized Controlled Trials, RCTs) 연구로 한정하여 문헌을 선정하였다.

문헌 검색은 핵심질문을 기반으로 국외 3개 데이터베이스(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews- Cochrane Central Register of Controlled Trials)와 국내 3개 데이터베이스(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS))에서 수행되었다(최종검색일 2024. 7. 25.).

최종 선정된 연구에 대해서는 ‘비뚤림위험(Risk of Bias, RoB)’ 평가 도구를 활용하여 평가를 수행하였고, 자료추출은 사전에 정의한 양식에 따라 시행하였다. 양적 분석이 가능한 경우에는 메타분석을 실시하였다. 모든 과정은 2인의 평가자가 독립적으로 수행하였으며, 의견 불일치 시 합의를 통해 최종 결과를 도출하였다. 본 평가에서 수행한 체계적 문헌고찰 결과는 GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) 방법을 이용하여 근거 수준을 평가하였다.

본 평가는 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회의 심의를 거쳐 의료기술재평가 권고등급이 결정되었다.

평가결과

체계적 문헌고찰 결과, 최종 선택연구는 무작위배정 비교임상시험 연구 7편이었다.

출판연도는 2000년 이전 연구가 6편, 2012년 1편이었고, 출판국가는 독일이 가장 많았다. 연구대상자는 표재성 방광암으로 경요도 절제술을 받은 환자를 대상으로 한 연구가 6편, 신장암으로 신절제술을 받은 환자 대상 연구가 1편이었다. 중재치료는 수술 후 이뮤노시아닌 단독 치료군이었고, 비교치료는 신장암 환자에서 수술 후 무치료, 나머지 방광암 환자에서는 미토마이신C, 에토글루시드, BCG 치료와 비교하였다.

비뚤림위험 평가는 각 항목별 기준에 따라 수행하였다. 먼저, 무작위배정 순서 생성과 순서 은폐 방법에 대한 기술이 없는 경우에는 관련 정보의 부족으로 인해 비뚤림위험을 ‘불확실’로 평가하였다. 눈가림 항목의 경우, 생존율, 무질병 생존율 등 객관적 지표를 결과로 제시한 연구는 눈가림의 영향을 받지 않을 것으로 판단하여 비뚤림위험을 ‘낮음’으로 평가하였다. 반면, 삶의 질과 같은 주관적 지표를 활용한 연구는 비뚤림위험 ‘불확실’로 평가하였다. 불충분한 결과 자료 항목은 추적관찰 손실이 20% 이상 발생한 경우 ‘불확실’로 평가하였다. 선택적 보고에 대한 항목은 안전성 또는 유효성 지표 중 하나만 보고한 경우 ‘불확실’로 평가하였다. 기타 비뚤림위험 항목은 연구 수행에 있어 약물을 제조사로부터 제공받았거나 연구비를 지원받은 경우는 비뚤림위험 ‘높음’으로 평가하였다.

안전성

심각한 이상반응 및 부작용을 보고한 연구는 5편으로 모두 방광암 환자를 대상으로 수행되었다. 이 중 4편의 연구에서 심각한 부작용은 없었다고 보고하였고, Kalble 등(1991)에서는 심한 방광염 및 연구 중단 보고가 이뮤노시아닌군은 발생하지 않았고(19명 중 0명), 비교군에서 12%(25명 중 3명) 발생하였다.

일반적인 합병증 및 부작용을 보고한 연구는 6편으로 모두 방광암 환자를 대상으로 수행되었다. Jurincic 등(1988)은 전신 독성 및 알레르기 반응이 없었다고 보고하였고, Lammers 등(2012)은 발열, 감기 증상, 피로 같은 일반적인 부작용은 이뮤노시아닌군에서 좀 더 많이 발생하였고, 알레르기 및 피부 반응은 이뮤노시아닌군에서 좀 더 적게 발생하였다. 경증 방광염을 보고한 4편의 연구를 메타분석한 결과, 이뮤노시아닌군에서 유의하게 낮게 발생하였다(RR=0.09, 95% CI 0.04~0.20, I2=0%). 발열을 보고한 5편의 연구를 메타분석한 결과, 군 간 유의한 차이는 없었다(RR=3.66, 95% CI 0.42~32.14, I2=48%).

유효성

5년 생존율, 중앙 생존기간, 사망자 수를 보고한 연구는 1편으로 신장암 환자에서 5년 생존율은 이뮤노시아닌군이 60.0%, 비교군 56.5%로 보고하였으며, 중앙 생존기간은 두 군 사이 유의한 차이가 없었다(Jurincic- Winkler 등, 1994).

재발 및 질병진행 등은 6편의 연구에서 보고되었다. 모두 방광암 환자를 대상으로 무질병, 무진행, 무재발 생존율을 보고한 연구 3편 모두 군 간 유의한 차이가 없었고, 무질병, 무진행 생존위험비를 보고한 Lammers 등(2012) 연구는 이뮤노시아닌군에서 무재발 생존위험비가 유의하게 높았고, 무진행 위험비는 군 간 유의한 차이가 없었다. 재발 및 질병 진행에 대해 메타분석한 결과, 두 결과지표 모두 군 간 유의한 차이가 없었다(재발에 대한 RR=1.21, 95% CI 0.77~1.88, I2=76%; 질병 진행에 대한 RR=0.65, 95% CI 0.32~1.33, I2=7%). 무질병, 무진행, 무재발 기간을 보고한 연구 5편 중 2편의 연구는 이뮤노시아닌군에서 무질병, 무재발 기간이 비교군에 비해 유의하게 짧았고(Flamm 등, 1990; Lammers 등, 2012), 나머지 3편은 군 간 유의한 차이가 없었다(Flamm 등, 1990; Jurincic- Winkler 등(1994); Flamm 등, 1994).

항암반응률 및 삶의 질을 보고한 연구는 없었다.

결론 및 의료기술재평가 권고결정

의료기술재평가 소위원회는 국내에서 이뮤노시아닌이 경요도 절제 후 및 기존 약물치료 실패 후 방광암 재발 방지에 사용되는 항암제로 허가되었으며 기타의 종양치료제 분류되어 있는 점을 고려하여 본 평가는 이뮤노시아닌의 항암 보조요법으로서의 안전성과 유효성을 중심으로 수행하였다.

체계적 문헌고찰 결과, 이뮤노시아닌은 기존 치료와 비교하여 심각한 이상반응 및 부작용이 보고되지 않았고, 일반적인 부작용인 발열만 관찰되어 안전하다고 평가하였다.

Background Viscum album, Immunocyanin, and Thymosin α1 are non-reimbursable injectable drugs used in patients with cancer or impaired immune function for purposes such as tumor treatment, adjuvant cancer therapy, prevention of cancer recurrence, and immune support therapy. According to data from the “Detailed Survey of Non-reimbursable Items,” these drugs rank among the highest in medical expenditure in the category of antineoplastic agents. In accordance with the “Comprehensive Plan to Strengthen the Management of Non-Reimbursable Services in the National Health Insurance” (December 31, 2020), these drug-based techniques were referred for health technology reassessment by relevant institutions to promote appropriate healthcare delivery and rational healthcare utilization. The reassessment protocol and subcommittee composition were reviewed at the 4th 2024 Health Technology Reassessment Committee meeting (April 12, 2024), and the reassessment was conducted through a professional and in-depth review of clinical safety and effectiveness. The objective of this reassessment was to provide objective evidence on the clinical safety and effectiveness of Viscum album, Immunocyanin, and Thymosin α1 and to determine the strength of recommendation for each technology. This report presents the assessment results for Immunocyanin.

Method A systematic literature review was conducted to evaluate the safety and effectiveness of Immunocyanin. The detailed methodology and results were finalized through review and discussion by the “Joint Subcommittee on the Safety and Effectiveness Assessment of Viscum album, Immunocyanin, and Thymosin α1” (hereafter referred to as the “Subcommittee”). The Subcommittee comprised six members: two hematology-oncology specialists, two family medicine specialists, and two evidence-based medicine experts, in accordance with the reassessment plan approved by the Health Technology Reassessment Committee. The target population was patients with cancer. Safety was assessed in terms of severe adverse events (AEs) and complications, as well as general AEs and complications. Effectiveness outcomes included survival rate, recurrence and disease progression, antitumor response rate, and quality of life. As the agent is primarily used in patients with cancer, the literature review was limited to randomized controlled trials (RCTs) to minimize selection bias and confounding. The literature search was guided by predefined key questions and performed in three international databases (Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, and EBM Reviews – Cochrane Central Register of Controlled Trials) and three Korean databases (KoreaMed, KMbase, and RISS), with the final search conducted on July 25, 2024. Risk of bias was assessed for each included study using the Risk of Bias (RoB) tool, and data were extracted with a predefined form. Meta-analysis was conducted when quantitative synthesis was feasible. All processes were performed independently by two reviewers, with discrepancies resolved by consensus. The level of evidence was evaluated using the GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) approach. The final strength of recommendation was determined through review by the Health Technology Reassessment Committee based on the Subcommittee’s findings.

Results The systematic literature review identified a total of seven RCTs.Six studies were published before 2000 and one in 2012, with Germany being the most common country of publication. Six studies enrolled patients with superficial bladder cancer who had undergone transurethral resection, and one study enrolled patients with renal cancer who had undergone nephrectomy. The intervention was postoperative Immunocyanin monotherapy.