간섬유화검사

Abstract

평가배경

‘간섬유화검사(Liver Fibroscan)’는 간의 탄력도를 신속하게 측정하여 간섬유화의 정도를 평가할 수 있는 비침습적인 진단방법이다. 간섬유화는 간 내 염증이 오랫동안 발생한 후 생성되는 반흔성 변화를 말하며, 섬유화 진행 정도에 따라 F0에서 F4까지 병기로 나눈다. 간세포 덩이를 섬유화 밴드가 둘러싸는 재생결절이 관찰될 경우는 최종 단계인 F4에 해당하며, 병리학적으로 이를 간경변증이라고 한다. 간섬유화검사는 신의료기술평가 제도 시행 전 도입된 등재비급여 기술이다(보건복지부고시 제2007-36호, 2007. 5. 1.).

동 기술은 유관기관 요청을 통해 재평가 안건으로 발굴되었다. 다양한 대체 의료기술이 존재하는 현시점에서 비교기술 대비 동 기술의 효과성에 대한 근거를 확인하고자, 2024년 제2차 의료기술재평가위원회(2024. 2. 16.)에서 재평가 계획서 및 소위원회 구성안에 대한 심의를 받고 재평가를 수행하였다.

평가목적

본 평가의 목적은 만성 간질환 환자에서 간섬유화검사가 간섬유화의 진단 및 간경변으로의 진행 정도를 모니터링하는데 임상적으로 안전하고 효과적인지에 대한 근거를 제공하고 동 기술 사용에 대한 권고수준을 제시하기 위함이다.

평가방법

간섬유화검사에 대한 안전성 및 효과성 평가를 위해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 모든 평가방법은 평가목적을 고려하여 “간섬유화검사 소위원회(이하 ‘소위원회’라 한다)”의 논의를 거쳐 확정하였다. 소위원회 구성은 소화기내과 2인, 영상의학과 2인, 진단검사의학과 1인, 근거기반의학 1인의 전문가 6인으로 구성하였다.

본 평가의 대상자는 만성 간질환 환자이며, 참고표준검사는 간생검, 비교검사는 영상검사(횡파 탄성 초음파 영상, 자기공명 탄성도 검사), 혈액검사(mac-2 binding protein glycosylation isomer (M2BPGi), 혈청 간섬유화검사, Fibrosis-4, aspartate aminotransferase to platelet ratio index (APRI))로 정의하였다. 결과변수로는 안전성과 효과성을 확인하였으며, 안전성은 검사 관련 부작용 및 이상반응과 위음성 및 위양성으로 인한 위해를 결과지표로 설정하였고, 효과성은 진단정확도와 의료결과에 대한 영향을 결과지표로 평가하였다.

체계적 문헌고찰은 핵심질문을 토대로 국외 3개(Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews- Cochrane Central Register of Controlled Trials), 국내 3개(KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(KMbase), 한국교육학술정보원(RISS) 데이터베이스에서 검색하였다(최종검색일 2024. 3. 26.).

최종 선택된 연구의 비뚤림위험 평가는 quality assessment of diagnostic accuracy studies-2 (QUADAS-2)를 사용하였다. 사전에 정한 자료추출 서식을 활용해 자료를 추출하여 진단정확도를 2x2표로 제시하고, 양적 분석이 가능한 경우 메타분석을 수행하였다. 모든 과정은 2명의 평가자가 독립적으로 수행하였으며, 의견이 불일치한 경우 평가자 간 합의를 통해 일치된 결과를 도출하였다.

본 평가는 소위원회의 검토 결과를 바탕으로 의료기술재평가위원회에서 최종심의 후 권고등급을 결정하였다.

평가결과

체계적 문헌고찰 결과 최종 선택된 연구는 총 64편(총 대상자 수 10,942명)으로, 출판연도 별로는 2020년대 20편, 2010년대 40편, 2000년대 4편이었다. 연구수행 국가는 중국이 11편으로 가장 많았으며, 다음으로 한국 8편, 일본 및 이탈리아 각 7편 순이었다. 연구의 비뚤림위험 평가결과, 대부분의 연구에서 비뚤림위험이 낮은 것으로 판단되었다.

안전성

간섬유화검사의 안전성은 검사 관련 부작용 및 이상반응, 위음성 및 위양성으로 인한 위해로 평가하고자 하였으나, 해당 지표를 보고한 문헌은 없었다. 소위원회에서는 동 검사는 간섬유화를 진단하는 여러 검사 중의 하나로서 체외에서 이루어져 환자에게 직접적인 위해를 가하지 않고, 동 검사로 인한 치료지연이나 과잉진단이 발생할 우려는 낮기 때문에 안전한 기술로 평가하였다.

효과성

간섬유화검사의 효과성은 진단정확도, 의료결과에 대한 영향으로 평가하고자 하였으나, 의료결과에 대한 영향을 보고한 연구는 없었다.

간섬유화 F2 단계 이상에서의 진단정확도는 선택연구 64편 중 49편에서 보고하였으며, 메타분석 결과 간섬유화검사 (49편)의 통합민감도는 0.79 (95% CI 0.76-0.82), 통합특이도 0.82 (95% CI 0.78-0.85), 통합 area under the receiver operating characteristic curve (이하 AUC) 0.87 (95% CI 0.84-0.90)이었다.

비교검사별 진단정확도는 횡파 탄성 초음파 영상(25편)의 통합민감도가 0.81 (95% CI 0.77-0.84), 통합특이도 0.79 (95% CI 0.72-0.85), 통합 AUC 0.86 (95% CI 0.83-0.89)이었으며, 자기공명 탄성도 검사(8편)의 통합민감도는 0.83 (95% CI 0.74-0.90), 통합특이도 0.84 (95% CI 0.73-0.91), 통합 AUC 0.91 (95% CI 0.88-0.93)이었다. M2BPGi (4편)의 통합민감도는 0.70 (95% CI 0.53-0.83), 통합특이도 0.72 (95% CI 0.57-0.83), 통합 AUC 0.77 (95% CI 0.73-0.81)이었으며, 혈청 간섬유화검사(5편)의 통합민감도는 0.82 (95% CI 0.77-0.86), 통합특이도 0.70 (95% CI 0.57-0.80), 통합 AUC 0.84 (95% CI 0.80-0.87)이었다. Fibrosis-4 (12편)의 통합민감도는 0.73 (95% CI 0.65-0.79), 통합특이도 0.67 (95% CI 0.52-0.78), 통합 AUC 0.76 (95% CI 0.72-0.80)이었으며, APRI (21편)의 통합민감도는 0.71 (95% CI 0.62-0.78), 통합특이도 0.75 (95% CI 0.65-0.83), 통합 AUC 0.79 (95% CI 0.75-0.82)이었다.

간섬유화 F3 단계 이상에서의 진단정확도는 선택연구 64편 중 41편에서 보고하였으며, 메타분석 결과 간섬유화검사(41편)의 통합민감도는 0.81 (95% CI 0.77-0.84), 통합특이도 0.83 (95% CI 0.80-0.86), 통합 AUC 0.89 (95% CI 0.86-0.92)이었다.

비교검사별 진단정확도는 횡파 탄성 초음파 영상(20편)의 통합민감도가 0.85 (95% CI 0.80-0.89), 통합특이도 0.84 (95% CI 0.80-0.88), 통합 AUC 0.91 (95% CI 0.88-0.93)이었으며, 자기공명 탄성도 검사(7편)의 통합민감도는 0.86 (95% CI 0.78-0.92), 통합특이도 0.84 (95% CI 0.77-0.88), 통합 AUC 0.91 (95% CI 0.88-0.93)이었다. M2BPGi (3편)의 통합민감도는 0.55 (95% CI 0.32-0.77), 통합특이도 0.84 (95% CI 0.72-0.91)이었으며, 연구 수가 적어 통합 AUC는 산출할 수 없었다. 혈청 간섬유화검사(4편)의 통합민감도는 0.73 (95% CI 0.60-0.83), 통합특이도 0.70 (95% CI 0.64-0.76), 통합 AUC 0.75 (95% CI 0.71-0.79)이었고, Fibrosis-4 (11편)의 통합민감도는 0.58 (95% CI 0.38-0.76), 통합특이도 0.80 (95% CI 0.67-0.89), 통합 AUC 0.77 (95% CI 0.73-0.81)이었으며, APRI (11편)의 통합민감도는 0.65 (95% CI 0.51-0.76), 통합특이도 0.78 (95% CI 0.68-0.86), 통합 AUC 0.78 (95% CI 0.74-0.82)이었다.

Background

Liver fibroscan is a non-invasive diagnostic test that rapidly assesses the elasticity of the liver to determine the extent of liver fibrosis. Liver fibrosis refers to the scarring changes that occur following prolonged inflammation in the liver. The staging of liver fibrosis ranges from F0 to F4, with F4 indicating the most severe stages of fibrosis progression. The final stage, F4, is characterized by the presence of regenerating nodules surrounded by bands of fibrosis, encapsulating the mass of hepatocytes. From a pathological perspective, this condition is referred to as cirrhosis. Liver fibroscan is a non-covered technology that was introduced before the implementation of the New Health Technology Assessment System (Ministry of Health and Welfare Notice No. 2007-36, May 1, 2007).

This technology has been requested for reassessment by relevant organizations. To verify the evidence regarding the safety and effectiveness of the technology in comparison to alternative technologies, the Second Health Technology Reassessment Committee convened on February 16, 2024, to deliberate on the reassessment strategy and the composition of the subcommittee, which was followed by the reassessment.

Objectives

The aims of this assessment were to present findings on the clinical safety and efficacy of liver fibroscan for the diagnosis of liver fibrosis and monitoring progression to cirrhosis in patients with chronic liver disease, as well as to provide appropriate level of recommendation for the use of this technology.

Method

A systematic review was conducted to assess the safety and effectiveness of liver fibroscan for the diagnosis of liver fibrosis. All evaluation methods were discussed and finalized by the “Subcommittee for Assessment of Liver Fibroscan” (hereinafter referred to as the “subcommittee”), in consideration of the purpose of the assessment. The subcommittee consisted of six experts, including two specialists in gastroenterology, two in radiology, one in diagnostic laboratory medicine, and one in evidence-based medicine.

The subjects of this assessment were patients with chronic liver disease, with liver biopsy as the reference standard test and imaging (shear wave elastography (SWE), magnetic resonance elastography (MRE)) and blood tests (mac-2 binding protein glycosylation isomer (M2BPGi), enhanced liver fibrosis test (ELF), Fibrosis-4, aspartate aminotransferase to platelet ratio index (APRI)) as comparators. The primary outcome variables were identified as safety and effectiveness. Safety was defined as test-related adverse events and adverse reactions, as well as harm from false negatives and false positives. Effectiveness was defined as diagnostic accuracy and its impact on healthcare outcomes.

The systematic review was conducted by searching three international databases (Ovid-MEDLINE, Ovid-EMBASE, EBM Reviews-Cochrane Central Register of Controlled Trials) and three domestic databases (KoreaMed, Korean Medical Article Database (KMbase), and Research Information Service of Korea (RISS)) based on the key questions (last searched on March 26, 2024).

The risk of bias assessment of the final selected studies was performed using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 (QUADAS-2). The data were extracted using a predetermined data extraction format and presented in a 2 × 2 table of diagnostic accuracy, followed by meta-analysis if quantitative analysis was feasible. All processes were conducted independently by two assessors. In the event of disagreement, a consensus was reached between the assessors.

The Health Technology Reassessment Committee conducted a final review of this assessment based on the findings of the subcommittee and determined the recommended rating.

Results

The systematic review yielded a total of 64 studies (comprising a total of 10,942 subjects), with 20 studies published in the 2020s, 40 in the 2010s, and 4 in the 2000s, according to the year of publication.