2×3 이중 설계에서 생물학적 동등성 평가

Abstract

두 제제의 생체이용률을 비교하여 동등성을 입증하는 생물학적 동등성 시험은 표준 2×2 교차설계를 원칙으로 하고 있으나, 최근에는 제제의 특성이 고변동성으로 인해 표준 2×2 교차설계를 사용할 경우 지나치게 많은 피험자가 필요하게 되면서, EMA나 MFDS 등에서는 2×2 교차설계를 확장한 2×4, 4×2 또는 4×4 등의 고차원 설계를 권장하고 있다. 2×3 교차설계는 표준 2×2 교차설계에서 1기간을 확장한 설계로 불균형 설계이기는 하지만 2×4 교차설계와 비교해서 경제적, 윤리적 측면에서 장점을 갖고 있는 설계라 할 수 있다. 본 연구에서는 2×3 이중설계를 활용하는 생물학적 동등성 시험에서 설계의 통계적 특성을 고찰해 보고, 생물학적 동등성 평가를 위한 통계적 설계 및 추론 절차를 새롭게 개정된 의약품동등성시험기준을 적용하여 논의한다.

Assessing bioequivalence between original drug and generic drug is traditionally based on 2×2 crossover design. As bioequivalence trials for highly variable drugs are getting popular, the required sample size based on 2×2 crossover design would be very large, which might cause the ethical concerns. Regulatory agencies like EMA and MFDS recommended higher order crossover designs such as 2×4, 4×2 and 4×4 crossover designs. Alternatively, a 2×3 dual design may be recommended in terms of economical and ethical points of view in comparison with the 2×4 crossover design for highly variable drug. In this study, we consider some statistical characteristics of 2×3 dual design and propose statistical procedures for calculating sample size and assessing bioequivalence based on 2×3 dual design. We also discuss the proposed procedures from the perspective of newly revised bioequivalence guidance issued by MFDS.