로틀린의 LRP6/β-Catenin/TCF7L2 억제에 따른 분화지방세포 내 지질 축적 감소

Abstract

본 연구에서는 분화지방세포 3T3-L1을 이용하여 로틀린에 의한 지질대사 개선 효과를 검증하였다(Fig. 7). 이를 위해 지방전구세포에 로틀린을 처리하고 세포 독성을 측정한 결과, 5, 10, 20 μM의 로틀린 모두 생존율 감소를 보이지 않았다. 이후, 로틀린의 지질축적 억제능, 지질생합성과 지질대사에 관여하는 효소의 발현량 변화를 분석하였다. 먼저 로틀린은 분화지방세포 3T3-L1 내 지질축적을 농도 의존적으로 감소시켰다. 이에 세부기전 검증을 위하여 지질생합성 경로에 관여하는 효소의 단백질 발현량을 분석하였다. 로틀린 처리에 따라 주요 지질생합성 효소인 SCD1과 DGAT1의 단백질 발현량이 유의적으로 감소하였고 이를 조절하는 전사인자인 SREBP1 발현량 또한 로틀린 처리 농도에 비례하여 유의적으로 감소하였다. 지질대사의 주요 조절자인 LRP6/β-catenin 기전도 유의적으로 감소하여 로틀린의 지질축적 억제 능력은 LRP6/β-catenin에 의한 것으로 나타났다. 결론적으로 예덕나무의 대표 유효성분인 로틀린은 3T3-L1 분화지방세포에서 LRP6/β-catenin/SREBP1c 경로를 통해 지질합성 전사인자 및 관련 효소를 억제하여 지방구 형성을 억제하였다. 본 연구의 결과는 로틀린을 이용한 항비만 소재 기반의 건강기능식품 개발을 위한 중요한 기초자료로 활용될 것으로 판단된다. 특히, 이는 기존 로틀린의 항염 및 항암 효과에 대한 연구에서 나아가, 지방세포 내에서 Wnt 신호전달경로에 관여하는 LRP6/β-catenin/TCF7L2 억제 효능을 검증한 첫 연구로서의 의의를 지닌다.

Obesity, a global health concern characterized by excessive fat accumulation, necessitates the discovery of anti-obesity compounds. Rottlerin, known for its anti-cancer effects as a mitochondrial uncoupler, has been a subject of interest. However, its impact on reducing intracellular lipid accumulation remains a gap in our understanding. This study aimed to fill this gap by dissecting the mechanism of rottlerin in 3T3-L1 adipocytes. We treated differentiated 3T3-L1 cells with 0-20 μM of rottlerin for 48 hours to assess its capability to induce lipid accumulation. Notably, we observed no cytotoxicity associated with the treatment of rottlerin up to 20 μM, indicating its safety at these concentrations. Lipid accumulation, measured by oil Red O, was downregulated dose-independently by rottlerin. We also found that key lipogenic enzymes, including SCD1 and DGAT1, were decreased. The transcription factor of lipogenic genes, SREBP1, was reduced by approximately 80% with rottlerin. LRP6, a crucial link between de novo lipogenesis mechanism reactions and Wnt signaling, was also degraded by around 70%. Interestingly, the downstream regulation of LRP6, β-catenin, and TCFL2 was diminished by rottlerin. Our data indicate that rottlerin alleviates adipocyte lipid accumulation by suppressing the LRP6/β-catenin/SREBP1c pathway. These findings underscore the potential of rottlerin as a safe nutraceutical for combating obesity.